硼替佐米不同给药途径对多发性骨髓瘤周围神经病变的影响

左晓佳，叶丽霖，冯尽意，邢 苗，史文婷，刘定胜,*

0 引言

硼替佐米是一种蛋白酶体抑制剂，在多发性骨髓瘤(Multiple myeloma，MM)中疗效显著[1-3]。近年来，随着硼替佐米在我国的广泛应用，其不良反应也越来越受到关注。研究表明，在MM治疗过程中，与硼替佐米相关的周围神经病变(Peripheral neuropathy，PN)的发生率为40%～60%[4-8]。周围神经病变的高发生率和严重程度在一定程度上影响了硼替佐米的应用和疗效[9-11]。因此，PN作为硼替佐米的主要不良反应受到重视。为探索减少硼替佐米导致PN的方法，本文回顾性分析了静脉注射与皮下注射硼替佐米治疗后PN的发生情况，旨在为通过改变硼替佐米给药途径来减少PN的发生提供更多临床证据。

1 资料与方法

1.1 资料 2012年1月至2020年3月淮安市第一人民医院和上海健康医学院附属周浦医院收治的46例初诊MM患者，均使用含硼替佐米方案治疗3个疗程以上，具体方案：PD，硼替佐米+地塞米松；PAD，硼替佐米+阿霉素+地塞米松；PCD，硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松。为减少其他因素对PN的影响，有以下情况的病例予以排除：①治疗方案中含有长春新碱、沙利度胺、雷利度胺；②患者应用硼替佐米治疗前已有PN；③糖尿病患者。根据硼替佐米的不同给药途径分为静脉注射组和皮下注射组。

1.2 方法 静脉注射组和皮下注射组患者的硼替佐米用量均为1.3 mg/m2，分别于每疗程的第1、4、8、11天进行注射。使用过程中对患者进行PN分级，分级标准为美国国立癌症研究所常见不良事件标准4.0版[12]。1级不调整硼替佐米的剂量和使用时间；1级伴疼痛或2级，硼替佐米改为每周1次；2级伴疼痛或3级，暂停使用硼替佐米。静脉注射组：将硼替佐米与生理盐水配置成1 mg/ml，外周静脉快速推注；皮下用药组：硼替佐米与生理盐水配置成2.5 mg/ml，在双侧腹部、大腿外侧轮替进行皮下注射。

1.3 统计学处理 应用SPSS 22.0软件进行数据分析。采用χ2检验对比静脉注射组和皮下注射组PN发生率和严重程度，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 静脉注射组与皮下注射组在性别、年龄及使用硼替佐米疗程上差异无统计学意义(见表1)。静脉注射组平均使用5.18个疗程，皮下注射组平均使用5.39个疗程。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 两组患者PN发生率比较 静脉注射组中PN发生率为50%(11/22)，其中感觉神经病变不伴疼痛患者10例，感觉神经伴运动神经病变患者1例，而皮下注射组中PN发生率为25%(6/24)，均为感觉神经病变不伴疼痛患者。两组PN发生率比较差异有统计学意义(P=0.02)。见表2。

2.3 两组患者PN严重程度的比较 静脉注射组中91%(20/22)的患者PN分级为1级，4.5%(1/22)的患者为2级，4.5%(1/22)的患者为3级。皮下注射组中100%(24/24)的患者PN分级为1级，无2级和3级PN发生。两组PN分级为1级的患者例数比较差异无统计学意义(P=0.07)。见表2。

表2 两组患者PN类型及分级情况比较[例(%)]

3 讨论

作为治疗MM的主要药物，硼替佐米的疗效得到了肯定[1-3]。虽然含硼替佐米的治疗方案给MM患者带来了更长的无进展生存期和总生存期，但其不良反应不能忽视。PN作为MM的常见不良反应，已受到广泛关注。有研究显示，通过延长硼替佐米间隔时间或减少硼替佐米的剂量来减少PN，这些办法在一定程度上可以减少PN的发生，但也带来使用周期延长、依从性降低及疗效降低等问题[2,10-11,13-14]。

已有相关研究表明，改变硼替佐米的使用途径可以减少PN的发生。Meteos等[15]对比皮下注射与静脉注射硼替佐米的有效性和安全性，结果显示，两组疗效相当，而皮下注射组周围神经病变的发生率低于静脉注射组。本文回顾性研究了46例初诊MM患者，结果表明，皮下注射硼替佐米较静脉注射可以降低PN的发生率。

硼替佐米相关性PN的机制比较复杂，有研究显示，其可能与缺氧诱导因子、炎症因子、钙通道、神经营养因子和血管生长因子等因素有关[11,16-19]。而目前对皮下注射硼替佐米减少PN的机制尚不明确。有研究发现，皮下注射硼替佐米达到最大血浆浓度约为静脉注射的1/10，达到最大血浆浓度所需要的时间也明显延长，认为硼替佐米相关性PN呈剂量累积性毒性，而皮下注射吸收缓慢，达到最大血浆浓度时间长，最大血浆浓度低，因而PN发生率降低[20-21]。

Moreau等[20]研究了初诊及复发的222例MM患者，发现静脉和皮下注射硼替佐米周围神经病变的级别也有差异，皮下注射均低于静脉注射给药。本研究中，仅在静脉注射组中出现2级和3级PN(各1例)，其他病例均为1级。两组PN分级为1级的患者例数差异无统计学意义。因2级和3级PN病例数太少，无法进行比较。本研究病例均为初诊患者，没有难治复发患者，且排除了疾病本身已导致的PN，使用的方案排除了常见的引起PN的药物，另外，本研究的病例数较少，使用疗程较短，可能是在病变程度上与其他研究不一致的原因。

本研究表明,与静脉注射相比，皮下注射硼替佐米可以有效降低多发性骨髓瘤患者周围神经病变的发生率，可以作为硼替佐米治疗MM的给药途径。