胰岛素强化治疗联合沙格列汀对2型糖尿病患者血糖波动的影响

李秀兰，李红梅

血糖波动与糖尿病微血管、大血管并发症及死亡率呈正相关性，与2型糖尿病(T2DM)患者死亡风险增加呈独立相关性[1]。胰岛素强化治疗(IIT)可以更好地模拟胰岛素在体内的生理分泌曲线，但其在治疗过程中较高的低血糖发生率影响T2DM慢性并发症的发生发展，并有可能促使患者血糖水平波动更大，使患者胰岛细胞进一步恶化[2]。沙格列汀是高度选择性的二肽基肽酶-4抑制剂之一，通过其双向调节作用可以降低患者血糖波动幅度[3]，以期预防或延缓远期并发症的发生、发展。本研究旨在通过将两种降糖方式联合利用简便的自我血糖监测探讨其对T2DM患者血糖波动的影响，同时观察联合治疗方式的临床效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料:选取2019年1月-2020年12月在宁夏回族自治区人民医院收治的餐后血糖波动幅度(PPGE)>2.2 mmol/L、病程>5年的T2DM患者200例为研究对象。根据就诊顺序随机分为对照组100例，观察组100例，剔除12例(对照组失访2例，中途退出3例；观察组退出1例，资料不完整6例)。符合标准的患者188例，对照组95例，男42例，女53例，年龄(58.66±9.27)岁，病程(13.69±6.10)年；观察组93例，男35例，女58例，年龄(57.76±9.50)岁，病程(11.99±6.22)年。2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。研究通过本院伦理委员会同意，患者均签署知情同意书。纳入标准：①符合糖尿病诊断标准[4]。②年龄18～80岁，病程>5年。③未曾使用过二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT-2)抑制剂治疗。④多种口服药物联合治疗3个月以上且血糖仍明显升高[(糖化血红蛋白：HbA1C]>9%、PPGE>2.2 mmol/L且最大血糖波动幅度(LAGE)>4.4 mmol/。治疗前2组患者基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。排除标准：①患有消化道疾病、禁食、糖尿病酮症酸中毒、孕期妇女及未成年患者；②表现重度营养不良、中度及重度贫血、创伤、严重感染者；③其他特殊类型糖尿病及1型糖尿病患者；④肝肾脏功能损伤、心力衰竭者；⑤使用过影响代谢的药物、DPP-4抑制剂的或SGLT-2受体抑制剂或GLP-1受体激动剂者；⑥治疗过程中随访失联、因各种原因放弃或退出治疗者。

表1 2组患者基线资料比较

1.2 方法

1.2.1 基本资料收集：以问诊的方式掌握患者的基本情况，包括患者出生年月、性别、患病时间、最近使用药物情况、有无糖尿病家族病史等。测量身高、体质量，计算体质量指数[BMI=体质量(kg)/身高2(m2)]。

1.2.2 检测方法：①HbA1C采用Bio-Rad 糖化血红蛋白试剂盒，使用伯乐VARIANT II测定仪监测；②随机血糖使用西门子BM2400型开放式全自动生化分析仪，采用科华生物工程葡萄糖试剂盒(己糖激酶法)检测；③指尖血糖采用雅培血糖仪(葡萄糖脱氢酶法)进行检测；④胰岛素及C肽[空腹血清C肽(FCP)；餐后2 hC肽(2 hCP)]采用ADVIA CentaurR XP型全自动化学发光免疫分析仪使用化学发光法测定。

1.2.3 计算方法

1.2.3.1 血糖波动指标：①PPGE等于2 hPG与其相对应FPG差值绝对值的平均值。②LAGE为日内最大和最小血糖值之差。③SDBG为1 d内多点血糖标准差，等于血糖值减去血糖平均数的和除以总血糖数减一，再开方。

1.2.3.2 胰岛β细胞功能指数：H0MA-β=(20×Fins)/(FPG-3.5))；胰岛素抵抗指数：H0MA-IR=(FPG×Fins)/22.5；Fins(空腹胰岛素：mU/mL)，FPG(空腹血糖：mmoL/L)。

1.2.4 评估方法：低血糖，血糖≤3.9 mmoL/L，伴随或者不伴有心慌、出汗、手抖等症状，但服糖后患者症状迅速缓解。低血糖程度定义:出现自主神经症状，患者可自行处理者为轻度；出现自主神经症状和神经性低血糖症状，患者可自行处理者为中度；血糖浓度<2.8 mmol/L，可能出现意识丧失，需要他人协助治疗等为重度[5]。

1.2.5 治疗方法:在常规饮食、运动及健康教育基础上，所有符合标准的患者均暂停原口服药物治疗方案，对照组予以基础—餐时胰岛素注射方案，即3餐前皮下注射赖脯胰岛素注射液(国药准字：J20100005)及睡前皮下注射甘精胰岛素(国药准字：J20140052)，根据指南设定初始剂量及调整剂量。沙格列汀(国药准字：J20160069)，5 mg口服，每日1次。

1.2.6 血糖波动监测方法：血糖波动指高峰血糖水平和低谷血糖水平之间变化的一种不稳定状态，包括长期血糖波动(即HbA1C变异性)和短期血糖波动(日内血糖波动)。本研究血糖监测方法采用自我血糖监测(SMBG)“7点”血糖，即3餐前、后及睡前血糖[5]。

2 结果

2.1 2组患者治疗后各观察指标比较:2组患者治疗后FPG、2 hPG、PPGE、LAGE、SDBG、HbAlc、FCP、2 hCP、H0MA-β、H0MA-IR差异有统计学意义，FPG、2 hPG、PPGE、LAGE、SDBG、HbAlC、H0MA-IR较对照组降低，FCP、2 hCP、H0MA-β高于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 2组患者治疗后各观察指标比较

2.2 2组患者安全性比较:对照组低血糖发生12例(12.63%)，观察组发生10例(10.75%)，2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。另外，治疗期间2组患者均无严重心血管事件发生。

3 讨论

血糖控制不仅要考虑数量同时还要考虑质量，FPG、2 hPG及HbA1C是通过数量来评估血糖是否达标。血糖波动评价血糖控制质量，是评估血糖控制的4个维度之一，控制血糖水平幅度在一定范围内，可以减缓短期血糖波动[6]。我国作为2型糖尿病患病人数较多的国家之一，其血糖波动的控制及并发症的诊断和治疗占用了大量的医疗资源，对国家经济也造成了一定的影响。

在口服传统降糖药物、健康教育及运动治疗基础上，建议使用胰岛素治疗来控制住院患者的血糖水平[7]。IIT降糖过程中低血糖发生率较高，随着时间推移可能导致T2DM患者慢性并发症发生发展，并促使血糖水平波动，长此以往有可能促使胰岛细胞功能进展。沙格列汀作为DPP-4抑制剂之一，在促使胰岛β细胞增加胰岛素分泌的同时，控制胰岛α细胞降低胰高血糖素敏感性即减少胰高血糖素的分泌，使血糖呈现一种平稳状态，而且还增加胰岛β细胞增殖，在一定程度上能保护胰岛β细胞功能[8]。

胰岛素强化治疗通过降低胰高血糖素血症和胰岛素抵抗，进而降低血糖波动范围[9]。研究表明，沙格列汀可以促进胰岛β细胞增殖，从而使胰岛细胞功能得到改善[10]。本研究将2组患者治疗后各观察指标进行比较，探讨2种治疗方式对患者血糖尤其短期血糖波动幅度及胰岛细胞功能的影响，结果显示治疗后FPG、2 hPG、PPGE、LAGE、SDBG、HbA1C、FCP、2 hCP、H0MA-β、H0MA-IR差异有统计学意义(P<0.05)，且观察组FPG、2 hPG、PPGE、LAGE、SDBG、HbA1C、H0MA-IR较对照组呈降低趋势，FCP、2 hCP及H0MA-IR较对照组升高；FPG是2 hPG升高的基础，且FPG、2 hPG共同作用于PPGE、LAGE、SDBG、HbA1C，观察组在降低血糖时一定程度降低了血糖波动水平，同时增加了胰岛素分泌，在一定程度上减缓了胰岛素抵抗、改善了胰岛细胞功能。

研究表明沙格列汀治疗可有效控制患者低血糖发生率[11]。本研究结果发现，治疗后2组患者低血糖差异无显著性(P>0.05)；虽然联合治疗后没有减少低血糖发生，从另一个角度，观察组也没有增加发生低血糖的风险，认为对低血糖呈中性，在一定程度上保证了治疗的安全性。

通过对2组患者2型糖尿病患者观察指标比较，发现胰岛素强化治疗联合沙格列汀不仅可以降低患者血糖及长期血糖波动水平，也能减少短期血糖波动水平，同时可以保护胰岛β细胞，且对低血糖呈中性。所以对于长病程、血糖波动大的T2DM患者，胰岛素强化联合沙格列汀降糖治疗是一种更加有吸引力的选择。