卡铂联合紫杉醇腹腔化疗对高级别浆液性卵巢癌的疗效

来泽，邹阮敏，2，袁宗杰，屠馨予，张俊伟，黄嘉恒，薛向阳

1.温州医科大学 第一临床医学院（信息与工程学院），浙江 温州 325035；2.温州医科大学附属第一医院 妇科，浙江 温州 325015；3.温州医科大学 第二临床医学院，浙江 温州 325035；4.温州医科大学 基础医学院 微生物与免疫学教研室，浙江 温州 325035

卵巢癌作为一种常见恶性肿瘤，在我国女性生殖系统恶性肿瘤发病率中高居前三，病死率更是远超其他女性恶性肿瘤[1]。其中，高级别浆液性卵巢癌（high-grade serous ovarian cancer，HGSOC）是最常见的病理类型，并且是卵巢癌中恶性程度最高的亚型之一，临床治疗效果一直不甚理想[2]。目前最广泛应用的化疗方案是紫杉醇联合铂类药物进行治疗[3]，针对传统静脉化疗的弊端，一些研究已经在顺铂上证实腹腔化疗的优势[4]。近来作为二代铂类抗癌药物的卡铂腹腔化疗引发普遍争议[5]。本研究将围绕HGSOC患者的生存预后，探索具有更高临床价值的化疗方案，现报告如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选取2015年1月至2019年7月温州医科大学附属第一医院收治的110例HGSOC患者，均为IIIC期卵巢上皮性癌。纳入标准：首次被确诊为卵巢癌；KPS评分≥70分；均无HPV感染；临床病历与随访记录完整；各化疗组患者卵巢癌减灭术效果均满意。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 化疗方法和分组 根据患者治疗期间用药方案的不同分为4组。A组：在治疗期间，采用卡铂（伯尔定，瑞士Bristol-Myers Squibb SA公司）联合紫杉醇（泰素，意大利Bristol-Myers Squibb S.R.L.公司）静脉滴注化疗。B组：在治疗期间，采用卡铂（伯尔定，瑞士Bristol-Myers Squibb SA公司）联合紫杉醇（泰素，意大利Bristol-Myers Squibb S.R.L.公司）腹腔化疗。C组：在治疗期间，采用顺铂（诺欣，意大利Bristol-Myers Squibb S.R.L.公司）联合紫杉醇（泰素，意大利Bristol-Myers Squibb S.R.L.公司）腹腔化疗。D组：在治疗期间，采用传统化疗药（安道生，德国Baxter Oncology GmbH公司）、阿霉素（注射用盐酸表柔比星，美国辉瑞公司）等静脉滴注化疗。

1.3 观测指标

1.3.1 生存率及生存时间：随访时间为2015年1月到2020年1月，主要指标是患者的生存率。本研究规定患者自接受治疗直至末次随访或者死亡的时间为总生存期（overall survival，OS）。比较4组患者经过化疗后的生存状况（1、3、5年生存率）以及生存时间。

1.3.2 不良反应评定：化疗后的生存质量，主要是不良反应，包括骨髓抑制、胃肠道反应与腹痛和皮疹等，均参照WHO分级标准评定。

1.3.3 基本信息：除以上主要指标外，收集可能影响研究结果的观测指标，包括年龄、绝经情况、身高、体质量等基础指标。

1.4 统计学处理方法 采用SPSS26.0统计软件进行数据处理。计量资料以表示，多组间比较采用单因素方差分析；计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 4组HGSOC患者的年龄、是否绝经、身高、体质量等基础资料差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 4组HGSOC患者一般资料比较

2.2 生存情况 4组HGSOC患者的1年生存率差异无统计学意义（P＞0.05）；而各组间3年和5年生存率差异均有统计学意义（P＜0.05）。各组间的3年、5年生存率两两比较发现，A组、B组、C组5年生存率较D组均显著增高，差异有统计学意义（P＜0.05）；B组、C组的3年生存率亦较D组增高，差异有统计学意义（P＜0.05）；而A组、B组、C组组间3年、5年生存率差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 4组HGSOC患者生存率比较[例（%）]

2.3 不良反应 A组、B组、C组、D组患者的III、IV级骨髓抑制的发生率分别为82.35%、70.00%、71.43%、83.33%，差异无统计学意义（P＞0.05）。III、IV级胃肠道反应与腹痛合计发生率分别为20.59%、23.33%、64.29%、61.11%，其中C组与A组、B组比较，以及D组与A组、B组比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），但A组与B组间以及C组与D组间差异无统计学意义（P＞0.05）。4组皮疹发生率分别为39.20%、42.50%、43.26%、32.48%，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

卵巢癌的治疗与预后一直是妇科的重要研究课题[6]。而HGSOC作为临床卵巢癌的最常见亚型，更是与患者健康息息相关[7]。由于其发病隐蔽，容易产生抗药性，患者依从性低，虽然治疗技术不断改进，但该病的治疗效果一直不甚理想[8]。

卵巢癌的化疗方案中，传统的药物主要有环磷酰胺、阿霉素等。近年来，铂类化合物逐渐被广泛应用于卵巢癌的临床治疗。卡铂属第二代铂类化合物，可选择性作用于DNA的鸟嘌呤，引发DNA链间及链内交联，从而破坏DNA分子结构，干扰其合成，最终阻碍肿瘤细胞的增殖。顺铂同样可与DNA交联而干扰其合成，在疗效上卡铂与顺铂无明显优劣之分，但有各自的抗肿瘤谱。传统的给药方式多选择静脉注射，但近年来有研究表明静脉注射给药对静脉稀少的盆腹腔肿瘤杀灭效果十分有限[9]，提出腹腔给药可以使药物直达病灶，增加疗效并减少全身的不良反应[10]。但是目前临床静脉给药仍占主导地位，两种方案的效益权衡仍有待探讨。本研究回顾性分析了110例卵巢癌化学治疗的病例，分别评价铂类化合物与传统化疗药物、卡铂与顺铂、静脉给药与腹腔给药在卵巢癌治疗中疗效的优劣与不良反应的发生率。

针对铂类化合物与传统化疗药物的疗效对比，本研究发现，采用卡铂或顺铂联合紫杉醇的化疗方案，治疗后卵巢癌患者的3年生存率与5年生存率均明显高于采用传统抗肿瘤药物治疗方案的生存率。就不良反应而言，用卡铂联合紫杉醇的治疗方案，无论是采取静脉注射还是采取对胃肠刺激更大的腹腔注射，治疗后患者的胃肠道反应均明显低于传统药物治疗。因此本研究认为，铂类化合物联合紫杉醇治疗卵巢癌对比传统药物治疗有显著的优越性。

铂类化疗药虽然核心机制相同，但存在不同代数间化学结构差异、制剂内容差异等，故抗瘤谱存在差异。针对两代铂类腹腔化疗的疗效比较，本研究表明卡铂与顺铂在延长患者生存时间上并未有显著的差异，但是卡铂引起的III、IV级胃肠道反应与腹痛反应要显著少于顺铂。综合二者的疗效和不良反应来看，针对HGSOC的治疗卡铂优于顺铂。

关于卡铂联合紫杉醇治疗的不同给药途径疗效对比，从理论上看，腹腔给药具有离卵巢病灶距离近的优势，有利于提高、保持药物浓度，并且减少进入全身血循环的药量，减轻全身性不良反应，但因药物直接接触胃肠道可能对胃肠道细胞造成较大刺激，此前一些研究认为，腹腔给药具有显著优势[11]。 而本研究的结果显示无论是延长患者生存周期还是降低潜在不良反应，两种给药方式均无显著的差异。

综上所述，铂类联合紫杉醇治疗对HGSOC患者的生存延长效果，明显好于传统化疗，其中卡铂化疗引发的III、IV级胃肠道反应与腹痛的发生率显著低于顺铂化疗。腹腔给药与静脉给药无论在疗效还是常见不良反应发生率上都无显著差异，与先前研究结论存在分歧，我们认为腹腔给药的优势还有待深入考证。