早期胎盘部位滋养细胞肿瘤的临床病理特征及预后分析

王小伟，席 亮，张涛红，赵浩伊，熊莉莉，刘 英，王伟红，何金梅，谷小雅，安瑞芳

(1.西安交通大学第一附属医院妇产科，陕西 西安 710061；2.西安交通大学第一附属医院消化内科，陕西 西安 710061；3.西北妇女儿童医院妇产科，陕西 西安 710061)

妊娠滋养细胞疾病(gestational trophoblastic disease，GTD)是一组来源于胎盘滋养细胞的增生性疾病，组织学上分为良性的葡萄胎(hydatidiform mole，HM)和恶性的妊娠滋养细胞肿瘤(gestational trophoblastic neoplasia，GTN)，后者包括侵蚀性葡萄胎(invasive mole，IM)、绒毛膜癌(choriocarcinoma，CC)、胎盘部位滋养细胞肿瘤(placental site trophoblastic tumor，PSTT)和上皮样滋养细胞肿瘤(epithelioid trophoblastic tumor，ETT)[1]。

PSTT是一种罕见的滋养细胞肿瘤，通常发生于生育期妇女，发病率约为1/100 000次妊娠，占GTN的0.2%～3.0%[2]。PSTT因发病率低且症状及体征无特异性，临床上容易被误诊或漏诊，其确诊依靠组织学诊断。PSTT对化疗不敏感，子宫切除术曾被认为是经典的治疗方法，但大部分年轻或有生育要求的女性不能接受，关于该疾病的治疗方案及预后因素目前尚无统一定论。有学者研究表明该病的分期是影响预后的独立危险因素[3]。本文回顾性分析了30例Ⅰ期PSTT患者的临床病理特征，并探讨影响其预后的相关因素，旨在为临床医生对该病的诊断及治疗提供有价值的帮助。

1资料与方法

1.1研究对象

选取2008年1月至2020年6月期间在西安交通大学第一附属医院妇科接受治疗的6例PSTT患者，6名患者均为组织病理学诊断，且按照国际妇产科联盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)均归为Ⅰ期。另外，检索近10年发表在PubMed、中国知网(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)数据库的相关文献，根据纳入排除标准严格筛选后共有7篇包含了24例患者的文献纳入本研究，见图1。纳入标准：①组织病理学诊断为PSTT；②病灶局限于子宫，根据FIGO分期诊断为Ⅰ期；③病例来源于国内且临床资料完整。排除标准：①无病理诊断或病理诊断混合其他病理类型；②临床资料不完善。最终共30例患者纳入本研究。

图1 文献筛选流程

1.2研究方法

收集提取30例患者的年龄、前次妊娠性质、诊断时距离前次妊娠的间隔时间、临床表现、治疗前血人绒毛膜促性腺激素β亚基(beta subunit of human chorionic gonadotropin，β-hCG)水平、肿瘤最大直径、治疗方法、随访时间、结局、肿瘤浸润深度、免疫组化等临床病理资料，描述并分析其临床病理特征，分析影响预后的相关因素。

1.3统计学方法

所有数据均采用SPSS 21.0软件进行分析，采用Kaplan-Meier法分析影响无病生存期(disease free survival，DFS)与总生存期(overall survival，OS)的预后因素，通过Log-rank检验评估其显着性，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1临床特征

30例患者发病年龄为22～47岁，平均年龄(33.47±1.33)岁，其中40岁以下者占80.00%(24/30)。21例(70.00%)患者表现为异常阴道出血伴或不伴闭经，4例表现为单纯闭经，2例表现为阴道血性分泌物，1例表现为腹痛，1例体检时发现子宫增大就诊，1例在葡萄胎随访过程中发现血β-hCG异常升高。在这些患者中前次妊娠以足月产最为常见，占60.00%(18/30)，葡萄胎占23.33%(7/30)，流产占16.67%(5/30)。诊断时与前次妊娠间隔时间为4个月～18年不等(中位间隔时间为26.5个月)，66.67%(20/30)的患者诊断时距离前次妊娠间隔时间大于1年。诊断时肿瘤最大直径平均为3.43cm(1～8.30cm)。30例患者中有1例在诊断时血β-hCG处于正常水平(<5mIU/mL)，其余29例患者均有不同程度的升高，分布在5～12 406mIU/mL之间，在血β-hCG异常的患者中，86.21%(25/29)的患者血β-hCG仅轻度升高(<1 000mIU/mL)，见表1。

表1 患者的临床病理特征[n(%)]

2.2病理特征

术后病理明确记录了肿瘤浸润深度的14例患者中，8例深肌层浸润(≥1/2肌层)，6例浅肌层浸润(<1/2肌层)。对7例患者肿瘤病灶是否有出血坏死进行统计，4例患者有弥漫出血，5例患者有广泛坏死。核分裂象为(1～40)/10HPF不等，但以≥5/10HPF为主(55.56%，10/18)，见表1。免疫组化结果显示，细胞角蛋白(cytokeratin，CK)、人胎盘催乳素(human placental lactogen，HPL)、CK8/18检测结果均为阳性；上皮膜抗原(epithelial membrane antigen，EMA)、胎盘碱性磷酸酶(placental alkaline phosphatase，PLAP)、hCG、抑制素(inhibin)检测结果为局灶阳性或弱阳性，阳性率分别为75.00%、87.50%、78.57%、84.62%；大多数患者P63、P53检测结果为阴性，分别是81.82%、71.43%。63.16%(12/19)的患者Ki-67阳性指数<20%，而36.84%(7/19)的患者Ki-67阳性指数≥20%，见表1、表2。

表2 免疫组化结果[n(%)]

2.3治疗及预后

25例患者接受了全子宫切除术，其中7例术后接受了规律化疗，化疗方案以EMA-CO为主，即依托泊苷(etoposide)+甲氨蝶呤(methotrexate)+放线菌素D(actinomycin D)+环磷酰胺(cytoxan)+长春新碱(vincristine)的方案；10例患者仅行全子宫切除术，未化疗；其余8例患者术后具体治疗情况不详，在后续随访过程中有6例患者复发，其中3例死亡。5例患者给予保留生育功能治疗，仅行清宫术或病灶切除术，术后均规律接受化疗，分别有3例接受EMA-CO方案、2例接受BEP方案，BEP即博来霉素(bleomycin)+依托泊苷(etoposide)+顺铂(cisplatin)，后续随访中均未见复发，1例患者成功分娩2次。中位随访时间为39.50个月(2～96个月)。最终，24(80.00%)例患者取得了良好的治疗效果，实现无病生存，6例患者在随访过程中复发，其中3例死亡，见表3。

表3 治疗及预后[n(%)]

2.4 DFS、OS相关因素分析

30例患者中有6例在随访过程中复发，其中3例死亡，总生存率为90.00%，无病生存率为80.00%。分析显示年龄≥40岁、病灶≥4cm、肌层浸润深度≥1/2层、病灶大片出血、核分裂象≥5/10HPF与疾病不良预后相关(χ2值分别为4.395、7.089、3.849、3.863、4.098，P<0.05)；年龄、病灶大小与OS相关，且年龄≥40岁、病灶≥4cm的患者预后更差(χ2值分别为3.885、4.272，P<0.05)，见图2、表4。

图2 早期PSTT患者DFS和OS的影响因素

表4 DFS、OS相关因素分析[n(%)]

3讨论

PSTT源于中间型滋养细胞的过度增殖，作为GTN的一种罕见形式，由Kurman等[4]于1976年首次提出，并用“胎盘部位假瘤”这一术语来描述，将其归属于良性疾病，Scully等[5]于1981年重新评估该病的恶性潜能后才正式将其更名为PSTT。随着临床医生对该疾病的认识，PSTT的诊断水平也逐渐升高，但关于其最佳治疗方案及影响预后因素的观点却不尽相同。

3.1临床病理特征

PSTT主要见于生育期妇女，绝经后罕见，可继发于足月产、流产和葡萄胎，以足月产最为多见，最常见的症状是停经及异常阴道出血，也可表现为腹痛、阴道排液及葡萄胎随访过程中hCG升高[6]。本研究中80.00%患者年龄小于40岁，70.00%患者表现为阴道异常出血伴或不伴闭经，仅1例患者因体检发现子宫增大就诊而诊断，Zhao等[3]进行的一项回顾性研究中报道27.70%的患者有子宫增大，子宫均匀增大见于病灶弥漫浸润，病灶局限时子宫可表现为不规则增大。先前报道表明PSTT距离前次妊娠间隔时间长短不一，最短在剖宫产时即发现，也有报道间隔长达33年之久，诊断时血hCG大多轻度升高[3,7-9]。本研究中最短间隔时间为4个月，最长间隔时间为18年，66.67%的患者间隔时间在1年以上。与先前研究结果一致，本研究中86.21%的患者血β-hCG介于正常至1 000mIU/mL间，表现为轻度升高，这可能与PSTT主要以中间滋养细胞为主，而合体滋养细胞缺乏有关。

由于PSTT临床表现缺乏特异性，在临床上容易被误诊或漏诊，在本院就诊的6例患者中，3例在当地有误诊的情况。PSTT容易与流产、CC、ETT、胎盘部位结节相混淆，鉴别诊断主要依靠组织病理学和免疫组化。PSTT诊断依据临床表现、血hCG、B超、影像学等辅助检查以及组织病理学和免疫组化综合判断，组织病理学是诊断的金标准。对于临床上出现异常阴道出血伴或不伴闭经及血hCG轻度升高的患者应高度拟诊该疾病，对于拟诊的患者组织的获取可以选择清宫、宫腔镜下活检、局部病灶切除。Zhao等[10]研究表明对于PSTT患者诊刮病理正确率仅为40.00%，这可能与病灶局限诊刮时容易漏刮有关。所以选择何种方式获取组织应结合彩色多普勒超声及影像学综合判断，对诊刮阴性但高度怀疑PSTT或对于年轻的希望保留生育功能的患者，推荐宫腔镜直视下活检以提高确诊率。免疫组化有助于PSTT的诊断，HPL、CK、Mel-CAM、Cyclin E、CD146在该肿瘤细胞中弥漫表达，hCG、EMA、inhibin、PLAP呈局灶阳性[11-12]。P63是类似于P53的抑癌基因，在PSTT患者中常呈阴性，该疾病增殖指数常中度升高，先前报道表明Ki-67阳性率10.00%～30.00%不等[6,13]。本研究行CK、HPL、CK8/18检测的患者结果均为阳性，EMA、PLAP、hCG、inhibin阳性的患者大多表现为局灶阳性或弱阳性，P63、P53检测结果以阴性为主，而Ki-67阳性指数以<20%为主，61.00%分布在10%～30%之间，与之前的文献报道基本相同。

3.2早期PSTT患者的治疗及预后

3.2.1治疗

PSTT来源于中间型滋养细胞，对化疗不敏感，手术是主要的治疗方式。对于无生育要求的患者可行全子宫切除术，对于年轻、妊娠意愿强烈且病灶局限的早期患者，在充分告知保守治疗可能导致病灶残留、复发的情况下可行刮宫、宫腔镜下病灶切除、联合化疗、子宫病灶切除重建术来保留患者的生育功能[14]。美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)提出关于PSTT的不良预后因素有距离前次妊娠间隔>2年、肿瘤浸润深肌层、有丝分裂像>5个/10HPF、广泛凝固性坏死、淋巴脉管浸润，也有学者研究表明FIGO分期是影响PSTT患者预后的关键因素[3]。本研究发现，对于早期PSTT患者，除以上高危因素外，年龄≥40岁、病灶≥4cm、病灶广泛出血也是影响其预后的不良因素。Berkowitz等[15]研究认为PSTT卵巢侵犯并不常见，对于绝经前妇女不建议切除卵巢，除非术中发现卵巢外观可疑浸润、卵巢有严重疾病或有卵巢癌家族史。本研究表明，对于Ⅰ期PSTT患者术后是否辅以全身静脉化疗对于DFS及OS均无显著影响(P>0.05)，但考虑到本研究为回顾性研究且样本量仅30例，我们推荐术后是否化疗需根据病理结果是否存在不良预后因素而定。对于低风险的患者不进行化疗的手术作为一线治疗方案是可行的，但对于存在以上不良预后因素的患者，我们推荐术后辅以化疗，因为PSTT对于化疗的敏感性较弱，故以联合化疗为主，但目前尚无标准化疗方案，国外推荐含铂的联合化疗，如EMA-EP、TP-TE、BEP等，国内推荐首选EMA-CO[13,16]。

3.2.2预后

本研究中的30名Ⅰ期PSTT患者中位随访时间为39.5个月，有6例复发，其中3例后续发生死亡事件，总生存率为90.00%，无病生存率为80.00%。3例死亡的患者均存在不良预后因素，且在全子宫切除术后均未接受化疗，这提示我们，在临床工作中对于存在不良预后因素的患者术后需正规接受化疗并严密随访。先前有学者报道对于无高危因素的患者保留生育功能结局是可观的[8,17-18]，本研究中接受保守治疗的5例患者在随访过程中均未出现复发，其中1名患者成功分娩，再次证明了经过严格评估以后保留生育的治疗切实可行。

3.3展望

由于PSTT罕见，对于影响其预后的因素及最佳的治疗方案临床上仍存在争议，过去的观念认为子宫切除术是PSTT患者的首选治疗，可喜的是随着医学的发展对于部分患者保留生育功能成为了一种可能，关于PSTT患者的最佳治疗方案仍需要进一步探索，多中心合作研究、建立GTD数据库以纳入更多的病例进行分析讨论是迫切需要的。