醒脑静注射液联合神经生长因子对重症颅脑损伤临床疗效及肝功能的影响

马文聪,张 祎,赵 娟,甄志勇

颅脑损伤是我国伤病致死的首位原因，中重度颅脑损伤患者病死率极高，多是由暴力直接或间接导致，伤后昏迷6 h以上或出现二次昏迷为重症颅脑损伤(severe craniocerebral injury， STBI)[1]。颅脑损伤后会导致患者出现不同程度的认知、记忆、学习和感觉障碍等症状，神经生长因子为目前临床常见的治疗药物，可以促进神经突起生长，营养神经细胞[2]。颅脑损伤会引发患者凝血功能障碍，进一步诱发患者肝功能损伤，单纯应用西药治疗局限性较高。醒脑静注射液是一种水溶性静脉注射液，以栀子、麝香、郁金、冰片为主药，加入安宫牛黄丸组方改制而成，主要功效为开窍醒脑，清热化毒[3]。本研究通过醒脑静注射液联合神经生长因子治疗STBI，旨在探讨其临床疗效及对肝功能的影响，为临床提供新的治疗靶点。现报告如下。

1 资料与方法

1.1临床资料 选取2018年2月—2019年11月本院收治的颅脑损伤120例为研究对象。①纳入标准：通过CT、MRI确诊，均符合《颅脑创伤外科学》[4]中STBI的诊断标准；入院时间不超过伤后6 h；有明显外伤；患者家属知情同意并签署同意书；入院1.5 h内接受手术治疗；患者存活时间超过72 h。②排除标准：合并重度血液、免疫系统疾病者；合并内脏严重障碍疾病者；具有脑部疾病史者；对研究药物有禁忌证者。按治疗方法不同分为联合组和对照组，每组60例。对照组在常规治疗基础上联合鼠神经生长因子，联合组在对照组基础上联用醒脑静注射液。2组性别、年龄、体质量指数(BMI)、致伤原因等资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

1.2方法 2组入院后均给予降温、补液、保护脑神经、降低颅内压、吸氧等常规处理；并于1.5 h内给予手术，术后均抗感染治疗。对照组在常规治疗基础上联合注射鼠神经生长因子：注射用鼠神经生长因子(丽珠集团丽珠制药厂，批准文号S20100005)30 μg加入0.9%氯化钠注射液2 ml溶解，肌内注射，1/d。联合组在对照组的基础上联用醒脑静注射液(无锡济民可信山禾药业股份有限公司，国药准字Z32020564)30 ml加入0.9%氯化钠注射液100 ml，静脉滴注，1/d。2组均治疗14 d。

1.3观察指标

1.3.1神经氧化应激因子：2组治疗前、治疗后14 d分别采集空腹静脉血5 ml，3000 r/min，离心10 min，取上清液冷藏。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清髓磷脂碱性蛋白(MBP)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)水平，试剂盒购于深圳晶美生物工程有限公司。

1.3.2神经功能及健康状况：①分别于治疗前、治疗后14 d使用格拉斯哥昏迷量表(GCS)、美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分评估患者的神经功能。GCS量表包含语言、运动、睁眼反应，共3～15分，≤8为昏迷。NIHSS量表共15项，0～42分，神经功能缺损严重程度随分值增高而增加。②急性生理学和慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHE Ⅱ)评分评估患者的健康状况：0～71分，分值越高，代表患者健康状况越差。

1.3.3血凝指标：颅脑损伤后12 h内采集2组外周静脉血2 ml，置入0.11%枸橼酸钠溶液抗凝管，使用全自动凝血测定仪(ACL-TOP700，西班牙-沃芬公司)检测D-二聚体、凝血酶原时间(PT)、部分凝血活酶时间(APTT)数值。

1.3.4肝功能指标：分别于治疗前、治疗后14 d采集2组空腹静脉血5 ml，3000 r/min，离心10 min，取上清液冷藏。使用全自动血生化测定仪检测丙氨酸氨基转移酶(ALT)、总胆红素(TBIL)及超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平。

1.3.5随访：术后随访3个月，采用格拉斯哥预后量表(GOS)评分进行评估。恢复良好为患者可以独立生活；中度残疾为独立能力尚可，伴有记忆、语言和思维功能障碍；重度残疾为伴有精神残疾和躯体残疾，日常生活需他人照料；植物生存状态(PVS)为治疗后有生命体征，无意识语言；死亡。优良率=(恢复良好+中度残疾)例数/总例数×100%。

1.3.6并发症：记录2组住院期间并发症发生情况，同一病例存在多种并发症的可能性。

2 结果

2.1神经氧化应激因子比较 2组治疗前血清MBP、NSE水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，2组治疗后14 d联合组血清MBP、NSE水平降低，且联合组低于对照组(P<0.01)。见表2。

表2 2组STBI患者治疗前、治疗后14 d神经氧化应激因子比较

2.2神经功能及健康状况比较 2组治疗前GCS、NIHSS、APACHE Ⅱ评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，2组治疗后14 d的GCS评分升高，NIHSS、APACHE Ⅱ评分降低，且联合组优于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表3。

表3 2组STBI患者治疗前、治疗后14 d的GCS、NIHSS及APACHE Ⅱ评分比较分)

2.3凝血指标比较 2组治疗前PT、APTT、D-二聚体水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，2组治疗后14 d的PT、APTT时间缩短，D-二聚体水平降低，且联合组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表4。

表4 2组STBI患者治疗前、治疗后14 d凝血指标比较

2.4肝功能指标比较 2组治疗前ALT、TBIL及hs-CRP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，2组治疗后14 d，ALT、TBIL及hs-CRP水平下降，且联合组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表5。

表5 2组STBI患者治疗前、治疗后14 d肝功能指标比较

2.5预后效果比较 术后3个月，联合组GOS优良率显著高于对照组(P<0.05)。见表6。

表6 2组STBI患者术后3个月GOS预后效果比较[例(%)]

2.6住院期间并发症比较 联合组住院期间并发症发生率低于对照组(P<0.05)。见表7。

表7 2组STBI患者住院期间并发症发生率比较[例(%)]

3 讨论

近年来，颅脑损伤发病率呈上升趋势，在创伤类疾病中其发病率和病死率位居第一[5]。STBI发生后血脑屏障结构和功能受到损伤，产生血管源性水肿，微循环灌注减少，加重了脑组织缺血、缺氧，脑组织内一氧化氮、内皮素及神经递质过量分泌可增加细胞毒性，从而使病情加重[6]。因此，如何提高创伤性脑损伤后神经功能障碍的恢复，具有十分重要的意义[7]。STBI后其凝血功能紊乱是临床常见现象，血脑屏障被破坏会导致大量组织因子释放到周围组织或血液，产生大量凝血酶原促进纤维蛋白原转换为纤维蛋白，引起血液高凝[8]。马涛[9]研究认为STBI更容易引发凝血机制紊乱，可发展为弥漫性血管内凝血，导致迟发性颅内出血及多器官衰竭。

神经生长因子在神经活化中可起到重要的作用，增强神经递质活化，诱导神经纤维定向生长，降低钙超载，抑制脂质过氧化及神经元凋亡[10]。神经生长因子还可减轻STBI后炎症反应和过氧化反应，对神经元损伤具有良好的保护作用[11]。NSE是一种神经内分泌细胞及神经元中特异性存在的酸性蛋白酶，神经元出现损伤后NSE会从细胞中释放进入外周血；MBP是中枢神经系统髓鞘中的蛋白质，可维持中枢神经系统髓鞘结构、功能的稳定[12]。本研究结果显示，对照组治疗后MBP及NSE水平相较于治疗前降低。说明神经生长因子对STBI患者具有良好的疗效，但因西药具有较强针对性，虽起效较快，但会导致部分患者存在疗效不佳的情况。

中医在治疗STBI效果广泛，对人体损伤小，具有治本的效果。中医把颅脑损伤归为“脑海损伤”“神昏”等范畴，在《灵枢·厥病》《诸病源候论》中均有相关记载[13-14]。中医认为STBI病因病机为脑内血溢脉外，瘀血内阻而致瘀停清窍；郁而化热，热盛伤津，炼液成痰，致痰热蒙窍，使脑失所养，六神失司，因此治疗当以“清热化瘀，醒脑开窍”为主[15-16]。醒脑静注射液是一种水溶性静脉注射液，以栀子、麝香、郁金、冰片为主药，加入安宫牛黄丸组方改制而成[17]。郁金归心、肝、胆经，具有活血止痛，行气解郁，凉血清心等功效；栀子归心、肺、胃、三焦经，有凉血解毒的功效；麝香归心、脾经，有开窍醒神，活血散结的功效；冰片归心、脾、肺经，具有清热止痛的功效，且可以增强麝香的功效。麝香含有水溶多肽可穿透血脑屏障，达到抑制炎性因子的作用；栀子则可以减轻患者脑水肿。有相关研究表明，使用醒脑注射液辅治可以有效清除氧自由基，改善患者神经功能[17]。本研究结果显示，治疗后14 d，联合组NSE、MBP、GCS、NIHSS及APACHE Ⅱ评分改善效果优于对照组。组方中药材有活血化瘀、护肝利胆的功效，现代药理学研究也表明，醒脑静注射液不仅具有镇静、解热保护脑组织的功效，且可以保肝、抗炎、消肿及降低血压[18-20]。本研究结果显示，与对照组比较，治疗后14 d，联合组PT，APTT时间及D-二聚体水平改善情况更优，ALT，TBIL、hs-CRP水平及并发症总发生率降低。随访3个月，联合组GOS预后评分优良率也显著高于对照组。

综上所述，采用神经生长因子联合醒脑静注射液治疗STBI，可以有效降低患者血清NSE、MBP水平，且改善其凝血功能，减轻肝功能损伤，降低并发症发生率，安全性较高。