单吸入器三联疗法治疗慢性阻塞性肺疾病的Meta分析*

罗海燕，江 兵，刘 沙

（重庆医科大学附属永川医院，重庆 402160）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）［1］已成为全球第三大死亡原因，每年约有两三百万人死于该病［2－3］。2020年版《慢性阻塞性肺疾病全球倡议》（简称GOLD）指出，COPD分为急性加重期和稳定期，其中稳定期治疗按症状评分及急性加重可予单支气管扩张剂、双支气管扩张剂、吸入性糖皮质激素（ICS），甚至使用三联吸入疗法，即双支气管扩张剂与ICS联用，并明确指出三联吸入疗法控制症状及减少急性加重次数的效果均优于双支气管扩张剂吸入或ICS加单支气管扩张剂吸入［4］。目前，三联吸入疗法多采用双吸入器（即分2个吸入装置吸入三联药物，下称开放三联），但操作烦琐，患者治疗依从性较差，吸入错误率较高，故研发出了单吸入器三联的新型定量吸入器（即1个吸入装置吸入三联药物，下称闭合三联）以改良上述缺陷，全球范围内已开展多个随机对照试验（RCT）。本研究中采用Meta分析，通过定量评价，对国内外相关RCT文献进行回顾，评价了闭合三联疗法治疗COPD稳定期的有效性与安全性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准

研究类型：RCT报道的结局指标至少有1个与本研究中纳入的结局指标有关。

研究对象：年龄不小于40岁，吸烟史在10年及以上，根据2017年版GOLD［1］定义为COPD稳定期患者。

干预措施：试验组采用闭合三联吸入ICS／长效β2受体激动剂（LABA）／长效抗胆碱能药物（LAMA）；对照组采用ICS／LABA或LABA／LAMA，开放三联吸入ICS／LABA＋LAMA。

结局指标：①第1秒用力呼气容积（FEV1）较基线的变化；②FEV1应答率（较基线变化≥100 mL）；③圣乔治呼吸问卷（SGRQ）评分较基线的变化（较基线下降≥4分）；④SGRQ应答率；⑤中重度年急性加重率；⑥总体不良反应发生率；⑦肺炎发生率。

1.2 文献排除标准

重复发表的文献；结局指标不一致；非中、英文文献；改良Jadad评分小于4分；哮喘、过敏性鼻炎或其他呼吸系统疾病，可能影响疗效或安全的不稳定性并发疾病。

1.3 文献检索策略

利用计算机检索PubMed，Embase，The Cochrane Librany，以及中国知网（CNKI）、维普数据库（VIP）、万方数据库（WanFang）；检索时限均为自建库至2020年9月30日。中文检索词为“慢性阻塞性肺疾病”“长效β2受体激动剂”“维兰特罗”“福莫特罗”“长效抗胆碱能药物”“芜地溴铵”“格隆溴铵”“噻托溴铵”“糖皮质激素”“氟替卡松”“倍氯米松”“布地奈德”“环索奈德”，检索逻辑词采用“和”“或”；英文检索词为“COPD”“LABA”“LAMA”“ICS”，以及上述中文检索词对应的英文检索词，检索逻辑词采用“AND”“OR”。

1.4 文献筛选与数据提取

由2位研究者独立筛选文献，若有差异则由第三位研究者协商解决。

1.5 纳入试验的偏倚风险评价

文献质量评价采用Cochrane手册进行方法学评价，若有差异则由第三位研究者协商解决。

1.6 统计学处理

采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。计量资料采用均数差（MD）及95%置信区间（CI）表示；二分类变量以比值比（OR）及95%CI表示。采用异质性检验（Q检验）和I2分析统计学异质性。若P＞0.1，I2＜50%，则采用固定效应模型；若P＜0.1，I2＞50%，组间无异质性或差异无统计学意义则采用随机效应模型，组间异质性过大或无法找到异质性来源则采用描述性分析。采用倒漏斗图分析潜在的发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果与筛选流程

共检索到文献1 168篇，其中英文796篇，中文372篇，筛选后最终纳入9篇文献［5－13］，共20 236例患者，纳入文献均为英文文献。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图Fig.1 Literature screening flow chart

2.2 纳入文献的基本特征与偏倚风险评价

纳入文献的基本特征见表1。偏倚风险评估结果显示，分组方法均为随机双盲法，除文献［8，10］外，其他文献均有分配隐藏描述；所有文献的结果数据均完整，均无选择性报告，且其他偏倚情况均不清楚。

表1 纳入文献的基本特征Tab.1 Basic characteristics of included literature

2.3 Meta分析结果

FEV1：有8项研究［5－12］报道。结果显示，FEV1较基线增加方面，闭合三联组显著优于其他治疗组［MD＝0.06，95%CI（0.03，0.08），P＜0.000 01］。亚组分析结果显示，闭合三联组与ICS／LABA组、LABA／LAMA组、开放三联组比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。详见图2。

图2 第1秒用力呼气容积较基线变化的Meta分析森林图Fig.2 Forest plot of Meta－analysis：FEV 1 change from baseline

SGRQ评分：有9项研究［5－13］报道。结果显示，SGRQ评分较基线降低方面，闭合三联组显著优于其他治疗组［MD＝－0.99，95%CI（－1.58，－0.40），P＝0.001］。亚组分析结果显示，闭合三联组与ICS／LABA组、LABA／LAMA组结果比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；与开放三联组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。详见图3。

图3 圣乔治呼吸问卷评分较基线变化的Meta分析森林图Fig.3 Forest plot of Meta－analysis：SGRQ change from baseline

中重度年急性加重率：有8项研究［5－11，13］报道。结果显示，年急性加重率方面，闭合三联组显著低于其他治疗组［OR＝0.62，95%CI（0.49，0.79），P＜0.0001］。亚组分析结果显示，闭合三联组与ICS／LABA组、LABA／LAMA组比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；与开放三联组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。详见图4。

图4 慢性阻塞性肺疾病中重度年急性加重率的Meta分析森林图Fig.4 Forest plot of Meta－analysis：Annual acute exacerbation rate of moderate and severe COPD

肺炎发生率：有9项研究［5－13］报道。结果显示，肺炎发生率方面，各组间差异无统计学意义［OR＝1.20，95%CI（0.98，1.47），P＝0.07］。亚组分析结果显示，闭合三联组与LABA／LAMA组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；与ICS／LABA组、开放三联组比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），差异可能来自ICS的应用与否。详见图5。

图5 肺炎发生率的Meta分析森林图Fig.5 Forest plot of Meta－analysis：The incidence of pneumonia

总体不良反应：有9项研究［5－13］报道。结果显示，总体不良反应发生率方面，各组间差异均无统计学意义［OR＝0.48，95%CI（0.24，0.98），P＝0.04］。闭合三联组总体不良反应发生率均低于其余3组。亚组分析则提示，试验组与各对照组比较，组间差异均无统计学意义（P＞0.05）。详见图6。

图6 总体不良反应发生率的Meta分析森林图Fig.6 Forest plot of Meta－analysis：The overall incidence of ADR

2.4 偏倚分析

试验组与各对照组肺炎发生率比较的倒漏斗图左右较对称，表明存在发表偏倚的可能性较小。详见图7。

图7 肺炎发生率偏倚分析倒漏斗图Fig.7 Inverted funnel plot for bias analysis of pneumonia incidence

3 讨论

COPD的发病率和死亡率均较高，是气道、肺泡和微血管的进行性炎性疾病，主要特征为气流的不可逆限制［14］，按疾病症状变化分为急性加重期和稳定期，有加重史的COPD患者未来病情加重的风险增加，生活质量降低、肺功能快速下降、死亡率增加的可能性均更大［15］。稳定期的主要治疗药物包括支气管扩张剂（短效β2受体激动剂（SABA）、LABA、短效抗胆碱能药物（SAMA）、LAMA、ICS和磷酸二酯酶－4抑制剂［16］。2020年版GOLD建议按症状评分及急性加重频率评估渐进升级治疗，以减少症状和未来恶化的风险，以及降低疾病死亡率［4］，首选LAMA或ICS＋LABA，均可改善肺功能，缓解症状，降低病情恶化率［17－18］，但仍有部分患者病情恶化。英国的一项研究发现，46%最初使用长效支气管扩张剂的患者和39%使用ICS／LABA或ICS＋LAMA的患者，2年后进展为三联治疗［19］。美国的一项研究发现，接受过至少1种LAMA，LABA，ICS或磷酸二酯酶－4抑制剂治疗的患者中，25.5%在确诊后的2年内接受了三联疗法［20］。因此，对于使用双支气管扩张剂或ICS／LABA治疗仍有症状和／或继续恶化的患者，建议采用三联疗法（ICS＋LABA＋LAMA）［4］。

本研究结果表明，与ICS／LABA或LABA／LAMA二联疗法比较，闭合三联疗法明显减少了COPD患者的中重度年急性加重率，降低了SGRQ评分，增加了FEV1，表明闭合三联疗法可明显改善COPD患者的症状、肺功能、生活质量等；与开放三联组比较，闭合三联组上述指标无显著差异，闭合三联疗法的优点在于可减少用药错误造成的风险，并有助于患者接受3种药物治疗。

总体不良反应发生率方面，闭合三联组与二联组、开放三联组比较，均无显著差异，表明闭合三联疗法具有较好的安全性。通常，吸入ICS的患者较吸入单药或二联患者的肺炎发生率更高。研究发现，闭合三联组与LABA／LAMA组比较，差异有统计学意义，而与ICS／LABA组、开放三联组比较，差异均无统计学意义，提示ICS有导致COPD患者发生肺炎的风险，只有LABA／LAMA组未使用ICS，肺炎风险较低，严重COPD患者使用ICS治疗的肺炎发生风险更高，尤其是老年、体质量指数小于25 kg／m2、有肺炎史的患者［21］。然而，肺炎风险可能因使用特定的ICS而不同［22］，使用ICS时，口腔念珠菌病、声音嘶哑和皮肤擦伤患者患病率较高［23］。因此，需权衡通过向LABA和LAMA中添加ICS来减少加重的潜在益处与肺炎发生的潜在风险。

本研究中纳入患者几乎都属连续吸烟或有至少10年吸烟史的患者，并排除了哮喘。而2020年版GOLD［4］不再提出哮喘－COPD重叠的概念，强调哮喘和COPD是2个截然不同的疾病，尽管它们都有嗜酸性粒细胞增多，具有一定程度的通气功能可逆性等特点，相关研究亦未进行此方面的亚组研究，且尚不清楚三联疗法对生物燃料吸入、其他环境暴露或具有上述特点的COPD患者的有效程度，需要更多试验加以印证。

本研究存在以下不足：1）仅纳入9项RCTs，总样本量偏小；2）Meta分析过程中发现纳入研究虽有共同点，但也存在异质性，如试验组与对照组之间同类型的具体药物各不相同，各个亚组的剂量、频次、随访时间、终点报告等均有差异；3）数据来源于欧美，目前国内虽有相关随机试验，但样本量较少，需要更多的大样本、多中心随机对照试验确定闭合三联疗法治疗我国COPD患者的有效性与安全性。