耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌婴儿骨髓炎的药物治疗

李燕，孙克明，吕萌，刘晓玲，段彦彦，张淼，马姝丽

(郑州大学附属儿童医院，河南省儿童医院，郑州儿童医院，河南郑州 450000)

金黄色葡萄球菌是儿童尤其是婴幼儿骨髓炎最常见的病原菌。金黄色葡萄球菌引起的骨髓炎可能占60%甚至更高的比例[1-4]。但在一些罕见的病例中，多重耐药肺炎克雷伯菌也能引起难治性骨髓炎，并且可能会带来严重的甚至致命的后果。本研究通过1例典型的病例来探讨如何治疗由耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistantKlebsiellapneumoniae，CRKP)引起的婴幼儿骨髓炎。

1 病例资料

患儿，年龄2个月，体质量5.1 kg。入院前2周行“骶尾部畸胎瘤切除术”，术后恢复顺利，入院1 d前出现发热，伴右上肢活动减少，遂转入我院。入院诊断：发热、骨髓炎？畸胎瘤(术后)。

入院后即经验性给予头孢曲松抗感染治疗，每次80 mg/kg，ivgtt，qd，D1～D4。入院第4天(D4)患儿右侧肘关节、肩关节活动减少，但右上肢无明显红肿，被动活动时患儿哭闹。当天患儿核磁共振(MRI)结果示：(1)右肩关节周围肌肉及间隙内条片状异常信号——水肿；(2)右肩关节及肘关节腔积液(图1)。据此，该患儿诊断修订为急性化脓性骨髓炎、关节炎。当天为患儿行右肱骨近端开窗负压封闭引流术(vacuum sealing drainage，VSD)、右肩关节切开VSD负压引流术和右侧肩人字石膏固定术。术中取骨髓液、关节液培养，术后医师考虑革兰阴性菌感染可能性不能排除，停止使用头孢曲松，给予了亚胺培南/西司他丁抗感染治疗，每次15 mg/kg，静脉泵入，q6h，D5～D14。

右肩关节周围及间隙信号水肿异常，右肩关节及肘关节腔积液，

1周后(D14)，复查检验指标并未好转，白细胞(WBC)为17.19×109/L，C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)为18.81 mg/L。给予右肱骨病灶清除术、右肩关节病灶清除术和VSD负压引流术，同时请药师会诊。药师经询问病史、查看病历后，要求医师重视CRKP的培养结果。

表1 患儿治疗及用药过程

2 讨论

2.1 婴幼儿骨髓炎

骨髓炎好发于肱骨近端、股骨近端以及胫骨近端，全身症状多为急性感染表现，局部症状可为肢体假性瘫痪或有保护性痉挛。有时患儿症状不典型，可表现为低热、局部疼痛不显著，被动活动时明显哭闹[7]。常见的病原是金黄色葡萄球菌，其次是β溶血性链球菌、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌等。初始治疗多为对阳性球菌作用较强的第一代或第三代头孢菌素。手术治疗主要是切开或钻孔引流[1-4,7]。从整体上说，婴幼儿骨髓炎还是以革兰阳性菌为主，在一般情况下依然建议选用对阳性球菌作用强的药物，如果培养结果为革兰阴性菌，需认真对待并思考其可能性。

2.2 CRKP感染儿童可用的治疗药物

肺炎克雷伯菌是常见的人体定植菌和院内感染病原菌。随着抗菌药物尤其是广谱抗菌药物的广泛使用，肺炎克雷伯菌多重耐药菌株的检出呈逐年上升趋势。近些年中国儿童肺炎克雷伯菌的平均检出率高达17.3%，2017年儿童人群检出的肺炎克雷伯菌对亚胺培南的耐药率已经达到了32.1%～45.5%[8-9]。如何治疗多重耐药肺炎克雷伯菌引起的感染性疾病已经成为一大难题。目前针对CRKP引起的严重感染，报道可能有效药物有头孢他啶/阿维巴坦、多粘菌素、替加环素、磷霉素、环丙沙星、庆大霉素、阿米卡星等，并且多建议联合治疗，否则耐药性将迅速发展[10-12]。在以上药物中，环丙沙星、替加环素的说明书均标注儿童不宜使用。故一旦发生严重耐药菌感染，儿童常用碳青霉烯类为基础联用其他药物的组合方案，但效果经常不佳。有时候会突破限制，使用多粘菌素和替加环素，但这种用药方案，一方面为超说明书用药，另一方面还非常缺乏远期随访数据无法确定远期收益。

国外的一些探索与国内情况相似。美国霍普金斯大学Hsu A J等[10]在关于儿童多重耐药菌的治疗建议中推荐对于碳青霉烯耐药的大肠埃希菌，可首先考虑美罗培南联合氨基糖苷类或氟喹诺酮类或多粘菌素治疗，如效果不明显，可考虑用替加环素或磷霉素在上述方案中加减。此外，Camargo J F等[11]总结的全耐药的CRKP成功治疗方案中，两种碳青霉烯类，如厄他培南联用多利培南或者厄他培南联用美罗培南都有成功治愈的案例。

2.3 儿童可利用治疗CRKP药物的骨组织穿透性

2.4 骨髓炎的疗程

骨髓炎治疗的另一个难题是无法给出确切的治疗疗程，文献报道多为4～6周[17-18]，本案例总治疗疗程52 d，使用三联方案治疗了22 d，在血和骨髓液培养均为阴性后结束治疗。可能与药物在低龄儿童的骨组织穿透性较强有关，但合适的疗程还需要继续研究。此外，本案例还间断使用了VSD，加速了患儿的康复。