合并内耳畸形的儿童化脓性脑膜炎临床特点分析

廖双，洪思琦，蒋莉，罗媛媛

(重庆医科大学附属儿童医院，国家儿童健康与疾病临床医学研究中心，儿童发育疾病研究教育部重点实验室，儿科学重庆市重点实验室，重庆 400014)

化脓性脑膜炎是儿科常见中枢神经系统感染性疾病，给予足量、足疗程的有效抗生素是提高临床预后的关键。有研究[1-2]显示，1.3%～6.0%化脓性脑膜炎患儿可出现复发。复发性化脓性脑膜炎患儿往往合并鼻窦、颅底、内耳等部位基础疾病[3]。先天性内耳畸形是指内耳胚胎期不同阶段发育障碍导致内耳结构异常的一组疾病，发病率为1/6 000～1/2 000[4]。长期的内耳波动性高压可使脑脊液突破耳蜗的薄弱结构如圆窗膜而形成脑脊液耳漏，导致反复出现化脓性脑膜炎。早期准确识别上述异常解剖结构并给予合理干预，可显著降低化脓性脑膜炎后遗症和复发风险。目前关于合并内耳畸形的儿童化脓性脑膜炎病例多见于个案报道[5-6]。本研究回顾性分析重庆医科大学附属儿童医院10例合并内耳畸形的儿童化脓性脑膜炎临床特点及药物治疗反应，旨在提高儿科医师对复发性儿童化脓性脑膜炎合并内耳畸形的诊疗水平。

1 资料和方法

1.1 一般资料

回顾性分析我院神经内科2010年4月至2020年 3月住院治疗的化脓性脑膜炎合并内耳畸形患儿临床资料，所有研究对象均符合中华医学会儿科学分会神经学组提出的化脓性脑膜炎诊断标准[3]，且合并内耳畸形(伴或不伴脑脊液漏)。本研究经重庆医科大学附属儿童医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

收集纳入患儿的基本人口学数据、临床症状体征、脑脊液及外周血常规情况、头颅或内耳影像学、病原学及药敏试验、治疗反应及临床转归。所有患儿出院时按Glasgow临床结局评分进行分类[7-8]：5分为治愈或明显好转，治愈标准为化脓性脑膜炎的症状体征完全消失，脑脊液连续2次检查正常，末梢血白细胞及分类恢复正常，无并发症与后遗症；好转标准为症状体征明显缓解，脑脊液检查接近正常水平，各种并发症明显好转，无神经系统后遗症。4分为中枢神经系统功能障碍，出现频繁抽搐、肢体活动障碍等症状体征，脑脊液检查无改善，各种并发症未见好转。3分为遗留有严重的神经系统功能障碍。2分为植物人状态。1分为死亡。复发性化脓性脑膜炎标准[9]：2次感染病原不同或第一次治疗结束间隔>3周再次出现相同病原的化脓性脑膜炎。

2 结果

2.1 一般资料

2010年4月至2020年3月，我院共诊治化脓性脑膜炎3 124例，其中纳入本研究的合并内耳畸形者10例，占同期总住院患儿的0.32%。其中男9例，女1例，年龄7个月～14岁3个月(中位数7岁2个月)，住院时间14～74 d(中位数27 d)。10例患儿中6例诊断为复发性化脓性脑膜炎，其中2例复发4次。复发患儿年龄为4岁8个月～14岁3个月，复发间隔时间中位数为11个月。见表1。

2.2 临床表现

所有患儿均急性起病，入院时病程1～20 d(中位数7 d)，主要表现为发热10例(100.00%)、头痛呕吐8例(80.00%)、惊厥2例(20.00%)、脑膜刺激征9例(90.00%)；9例(90.00%)伴有神经性耳聋，8例(80.00%)伴有脑脊液耳漏(其中2例合并脑脊液鼻漏)，1例仅有鼻漏。

外周血白细胞12.1×109/L～26.75×109/L，中性粒细胞百分比0.54%～0.95%，C反应蛋白(CRP)46～144 mg/L。脑脊液常规及生化检查显示，脑脊液中有核细胞总数178×109/L～2 980×109/L，葡萄糖1.11～2.29 mmol/L，蛋白530～5 290 mg/L，均符合化脓性脑膜炎改变特点。所有患儿均行血培养和脑脊液培养检查，其中血培养阳性4例及脑脊液培养阳性2例，均为肺炎链球菌，所有菌株对万古霉素、利奈唑胺、氯霉素敏感。其中对青霉素3例中介，2例耐药；对美罗培南3例中介，2例耐药；对头孢噻肟1例敏感，3例中介；对头孢曲松1例耐药；对头孢吡肟3例均为中介。

2.3 影像学检查

所有患儿行头颅或耳部CT或MRI三维重建及内耳水成像检查，共发现5种类型的内耳畸形：主要为耳蜗畸形，包括不完全分隔Ⅰ型2例、不完全分隔Ⅱ型(Mondini畸形)2例、完全性迷路发育不全(Michel畸形)1例、共同腔畸形1例及耳蜗发育不良5例。1例耳聋患儿仅见鼻流清液而影像学无异常。耳内镜发现鼓膜浑浊、膨出及鼓室积液6例。见表1。

2.4 抗感染治疗

本研究中所有患儿抗感染治疗时间为9～74 d(中位数27 d)，其中仅2例病原未明患儿抗感染疗程<2周。除病例5单独使用第三代头孢菌素外，其余均使用万古霉素联合第三代头孢菌素或美罗培南治疗；1例因万古霉素联合美罗培南疗效差，加用利奈唑胺，总疗程达 74 d 后治愈。见表1。

2.5 临床结局及随访

出院时1例遗留右动眼神经麻痹、1例因脑积水放弃治疗，其余8例均预后良好。经随访，合并有脑脊液耳漏或鼻漏的患儿中有6例接受耳鼻喉科手术治疗(1例术后并发脑脊液鼻漏再次行修补术)，6例均无脑膜炎复发，另有3例失访。

3 讨论

本研究结果显示，合并内耳畸形的化脓性脑膜炎发病率仅0.32%，临床相对罕见，主要发生于学龄期儿童，以合并先天性神经性耳聋(90.00%)和脑脊液耳漏(80.00%)最为常见，其中60.00%患儿表现为复发性化脓性脑膜炎。血培养以肺炎链球菌检出率最高，给予规范治疗后，大多数患儿预后良好。合并有脑脊液漏者接受修补手术后均未复发。因此，对于学龄期儿童罹患复发性化脓性脑膜炎者，应注意寻找有无内耳畸形导致脑脊液漏的可能，以尽早干预，改善预后。

表1 合并内耳畸形的化脓性脑膜炎患者临床数据

随着影像学技术的发展，越来越多的先天性内耳畸形被发现[10]。先天性内耳畸形是导致先天性神经性聋的重要原因。在先天性神经性聋患者中，CT和MRI所能分辨出的骨性内耳畸形所致占20%～30%[11]，其余为膜性畸形或细胞水平的病理所致。本研究结果显示，1例先天性耳聋患儿仅见反复鼻腔流清亮液体而影像学检查未发现内耳畸形，不排除非骨性畸形可能。先天性内耳发育不良引起的蛛网膜下腔与外界异常相通形成耳源性脑脊液漏。颅外病原菌常沿脑脊液漏口逆行进入蛛网膜下腔，导致化脓性脑膜炎。本研究结果显示，6例患儿通过肉眼和CT和MRI检查发现存在耳源性脑脊漏，可能是导致化脓性脑膜炎的危险因素。内耳畸形由于镫骨底板发育缺陷，卵圆窗仅被一层膜性结构封堵，易被内耳内压力过高的脑脊液所突破，使脑脊液流入鼓室，鼓膜完整者则形成鼓室积液，自咽鼓管流入鼻腔则表现为脑脊液鼻漏。本研究中有3例患儿发现脑脊液鼻漏。因患儿年幼，家长常将脑脊液鼻漏误认为是上呼吸道感染[1,12]或鼻炎所致流涕而漏诊。本研究中耳内镜发现鼓膜浑浊、膨出或鼓室积液的6例患儿均伴有脑脊液耳漏。因此，发现中耳积液的患儿应警惕脑脊液耳漏的可能。

有研究发现，反复复发的化脓性脑膜炎患儿中，1%由内耳畸形引起[13]。本研究结果显示，内耳发育畸形患儿中6例复发，复发间隔7个月～2年。首次发病时临床症状及脑脊液为典型的化脓性脑膜炎改变，往往只单纯治疗脑膜炎，而忽视寻找导致脑膜炎的原发病因。本研究中患儿首次发作均按化脓性脑膜炎正规治疗治愈出院，未进一步针对病因处理；由于耳道与外界相通，是有菌环境，只要脑脊液漏持续存在，脑膜炎复发的风险就不能消除，本研究中患儿的复发率高达60.00%。

内耳畸形和脑脊液漏导致的化脓性脑膜炎常见病原菌包括肺炎链球菌[14]、流感嗜血杆菌[15]以及金黄色葡萄球菌[16]。本研究结果显示，血培养及脑脊液培养阳性病原菌均为肺炎链球菌；5例复发病例中2例培养出肺炎链球菌，与国外文献[13，17]报道的复发性脑膜炎最常见的病原体为肺炎链球菌结论一致。本研究结果显示，肺炎链球菌对红霉素、克林霉素、头孢曲松耐药率为100%；对青霉素、美罗培南也不敏感，对头孢噻肟仅 1例敏感其余均为中介；而对万古霉素、利奈唑胺、氯霉素全部敏感。国外报道也显示，肺炎链球菌对大环内酯类药物普遍耐药，对青霉素和头孢菌素耐药率显著上升[18-19]。因此，不宜选择传统的青霉素联合第三代头孢菌素治疗肺炎链球菌所致化脓性脑膜炎。内耳畸形合并化脓性脑膜炎患儿病原菌多为肺炎链球菌，宜早期使用敏感的万古霉素，以免延误治疗时机。有文献报道，中短期使用万古霉素对患儿的听力无明显损害[20]，但考虑到万古霉素可能存在潜在的耳毒性[21]，用药过程中仍需规范用药，并严密监测其血药浓度，用药前后应进行听力学检查。

本研究结果显示，10例患儿出院时，8例均预后良好，1例遗留右动眼神经麻痹，1例因脑积水放弃治疗。合并脑脊液漏的有6例接受耳鼻喉科修复术后(1例术后并发脑脊液鼻漏)，均无脑膜炎复发。因此，先天性内耳畸形伴脑脊液漏，应及时修复漏口、防止颅内感染复发；如合并脑膜炎，应先进行内科抗感染治疗，待病情稳定后尽早手术修补漏口。

合并先天性内耳畸形的儿童化脓性脑膜炎，复发率较高，常见的病原菌以肺炎链球菌为主，对万古霉素较敏感。临床上一旦怀疑合并内耳畸形或脑脊液漏表现，应尽早给予万古霉素联合第三代头孢菌素或美罗培南强有力抗感染治疗。先天性耳聋、脑脊液鼻漏、脑脊液耳漏等症状是先天性内耳畸形的重要线索，颞部CT和MRI检查有助于早期诊断先天性内耳畸形[22]。一旦发现确诊脑脊液漏，漏口手术修补是必要的治疗措施，通常可获得满意的效果，从而减少难治性及复发性化脓性脑膜炎的发生。