面神经炎内服中药组方用药规律研究——基于关联规则与因子分析

辛振刚，莫凌丽，陈焕萍，梁志萍，梁晴雯

(钦州市第二人民医院，广西 钦州 535099)

面神经炎又称贝尔麻痹(Bell’palsy)是一种面神经受损的常见病多发病。该病具体病因尚未明确。患者常在晨起后发现一侧口眼歪斜，刷牙患侧无法鼓腮吐水等情况后就医。中医认为该病属“中风”病范畴，因正气虚弱，外邪(风寒或风热)侵袭面部经脉，气血壅滞，经筋失养，导致面部表情肌肉无力瘫痪。现代医学治疗该病常用抗病毒药物、激素、维生素B1、B12，以及局部理疗以治疗病毒感染、缓解面神经水肿、营养神经、改善茎乳孔处血运。中医治疗该病有中药辨证内服、针灸辨证针刺、穴位贴敷、中药熏蒸、电针、温针、小针刀、刺血、闪罐、药罐等手段。流行病学显示该病约有17%的患者治疗后仍会遗留不同程度的后遗症[1]。中医学积累了大量治疗该病的处方文献，因此，为有效治疗该病，探寻更可靠的中药内服方，就需从相关文献的处方规律，归纳该病的用药特点，以期为临床提供组方参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源

在万方医学网“高级检索”中选择“期刊论文”，“题名或关键词”为“面神经炎”、或“贝尔麻痹”、或“周围性面瘫”与“中药”，发表时间设为“不限”至“至今”(查询日期截至2020年10月7日)。智能检索为“中英文扩展”“主题词扩展”。共检索到文献1 333篇。

1.2 纳入标准

①文献中提供治疗面神经炎中药内服处方；②处方有具体的药物组成、药物剂量、服用方法；③处方加减有明确的证型或伴随症状，处方加减须有药物与剂量；④文献中实验设计为随机对照的临床试验，诊断标准与疗效判定标准国内通用；⑤重复文献仅选择其中一篇；⑥符合以上所有条件。

1.3 排除标准

①非内服治疗面神经炎的中药处方；②文献中仅有药物组成而无具体剂量；③仅提供方剂名称而不提供具体药物；④个案报道中有关处方；⑤综述类文章；⑥外治、熏蒸、贴敷处方；⑦单味中药处方；⑧动物实验、细胞研究类文献中处方；⑨理论探讨、经验总结等非临床研究类文献中处方；⑩文献实验结果显示无效处方；符合以上任何一条即排除。

1.4 数据录入

入选文献中内服中药处方由双人分别录入，录入完毕后相互对照核对，直至双人录入数据一致。

1.5 数据处理

处方中所有中药名称、性味、归经等均参照《中药学》[2]予以统一，如全虫改为全蝎，蝉壳、蝉衣则改为蝉蜕。《中药学》中未出现的中药则参照 2015年版《中国药典》[3]予以统一。

1.6 数据分析软件与方法

处方录入使用Excel软件建立中药治疗面神经炎中药方药数据库[4]，对药物进行计数排序。用IBM SPSS Modeler 18.0作药物关联规则分析[5]，用SPSS Statistics 26.0作药物的聚类分析、因子分析[6]。

2 结果

2.1 文献筛选与方剂结果

纳入文献606篇。共录入记载处方1 605首。

2.2 药物使用频数统计结果

纳入的1 605首处方，涉及中药250味。全部所涉药物使用频次总计为：17 695次，排名前39位(使用频次>100次)的中药使用频次总计为15 110次，占总频数的85.39%。排名前39位的药物见表1。

表1 高频药物使用情况(频次>100次)

2.3 高频药物性、味、归经、药物类型分布情况

以《中药学》[2]所记载药物分类标准为依据，对1 605首处方中使用频次>100次的药物进行统计分析，其中，同味中药的不同性、味、归经均统计计数。在1 605首处方涉及的250味中药中，使用频次>100次的药物有39味，药性总频次为15 110次，药味总频次为22 688次，药物归经总频次为45 668次。高频药物根据主治分类分为一级分类与二级分类。见表2、表3与图1-图5。

表3 高频药物一级、二级分类频次统计 (n)

图1 高频药物药性分布

表2 前39味药物性、味、归经频次统计 (n)

2.4 高频药物关联规则分析

利用IBM SPSS Modeler 18.0对高频药物(频次>100次)进行关联规则统计，用Apriori建模，设置最低支持条件为15.0，最小规则置信度(%)为75.0，最大前项为8，增益>1。

图2 高频药物药味分布

图3 高频药物归经分布

图4 高频药物一级分类分布

图5 高频药物二级分类分布

注：线条粗细代表药物之间的关联强弱， 线条越粗则关联性越强。图6 高频药物(>100次)之间网络联系

经数据处理后产生了473条规则，其中462条规则增益>1，11条规则增益<1，增益值>1说明药物前项与后项之间的关联有促进作用，规则置信度越高代表相关规则发生的概率越高。筛选出增益值>1.55的药物组合共20条，以增益值降序排列可得表4。绘制高频药物的网络关系图，其中两药物之间的连线越粗代表两药物之间的关联度越高。由图6可见白附子、白僵蚕、全蝎、防风、川芎、当归、甘草等之间联系较强。

表4 高频药物关联规则分析(按照增益值排序)

2.5 高频药物聚类分析

用SPSS Statistics 26.0软件对高频药物聚类分析，聚类方法选组间联系，测量区间选皮尔逊相关性，最小聚类为2，最大聚类为8，得出谱系图。由图7可知，可将高频药物聚为六大类，即红花-桃仁-赤芍-川芎-当归-黄芪-地龙、白术-茯苓-党参-黄芩-生地、胆南星-半夏-鸡血藤、桂枝-麻黄-葛根-白芷-细辛-生姜-防风-羌活-秦艽-甘草、金银花-连翘-板蓝根-菊花-荆芥、钩藤-蝉蜕-白芍-天麻-白僵蚕-全蝎-白附子-蜈蚣-丹参。

图7 高频药物聚类分析树状图

2.6 因子分析

利用 SPSS Statistics 26.0软件对高频药物(使用频次>100次)做因子分析，结果KMO取样适切性量数为 0.647，巴特利特球形度检验P=0.000，表明该检验显著，即该数据可做因子分析。因子分析采用主成分分析法，分析用相关性矩阵分析，当特征值>1时提取为公因子。计算结果显示，提取公因子14个，初始特征值方差百分比累计为60.307%，表明这14个公因子具有代表性并能说明大部分数据特征。通过具有 Kaiser 标准化的全体旋转法得到旋转成分矩阵成分图(见图8)。将药物归入贡献值最高的14个公因子中，并统计载荷系数绝对值>0.30的药物，如表5所示。

表5 高频药物公因子的药物组成及其载荷系数

图8 高频药物之间因子分析

3 讨论

面神经炎在《灵枢·经筋》中载：“卒口僻，急者，目不合，热则筋纵，目不开；颊筋有寒，则急。引颊移口。有热则筋弛纵，缓不胜收，故僻”，认为正气不足则寒热邪气侵袭口面部经筋引发眼睑闭合不全、口眼歪斜、面肌无力等症状发而为病[7]。针灸治疗该病已有较多机制与规律性研究[8]，而内服中药治疗该病的文献则多以临床研究为主，虽积累了大量临床处方，但缺少处方规律研究。通过数据挖掘[9]研究该病的中医处方规律，既可总结归纳一般显性规律，也可筛选出有价值的隐性规则或用药因子，可为中医治疗该病提供参考。

根据频次统计可知，治疗面神经炎的中药使用频率最高的为白僵蚕、全蝎、白附子、川芎、防风、当归等，药物的四气中，以温性药物所占比例最高，为54.73%，其后依次为平性药物、寒性药物，五味中辛味与甘味所占比例最多，其中辛味药物占比为44.03%，甘味药物占比为36.27%，两者总占比达80.3%。药物归经中以肺经、肝经、脾经、胃经为最多。药物一级分类中平肝熄风药、解表药、补益药、活血化瘀药较多，二级分类中熄风止痉药、发散风寒药、补气药、温化寒痰药、补血药、活血调经药较多。由此可知，面神经炎的治疗方向为以温祛寒为主，少数则是以寒清热，用药多用辛味药物，取辛能行能散之用，次用甘味药物，取甘能缓能补之用。处方则从发散风寒、熄风止痉、温补气血、活血通经等方面论治。相关研究将面神经炎分为风寒袭络、风热袭络、风痰阻络、气虚血瘀4个证型。从中药的使用频次看，亦对应4证型之论治[10]。

从关联规则分析看，关联置信度较高的药物组成有以红花-桃仁(活血调经-活血调经)为代表的活血通络药物核心组合，红花提取物对缺血缺氧神经有保护作用，可改善实验中周围神经损伤大鼠模型的神经电生理指标[11]。桃仁提取物苦杏仁苷可营养神经，并可通过细胞外蛋白激酶的磷酸化上调促进神经生长蛋白表达[12]。面神经炎因正气亏虚，脉络瘀阻所致，血瘀是导致本病缠绵难愈的原因，叶天士说：“久病血瘀”，因此在本病该证的治疗中红花-桃仁组合可参考应用。此外，还有以防风-羌活-白附子-全蝎-白僵蚕(发散风寒-熄风止痉)为代表的散寒熄风止痉的药物组合，以及以当归-黄芪-川芎-白僵蚕(补血-补气-活血止痛-熄风止痉)为代表的补益气血、活血熄风的药物组合。《灵枢·经筋》曰：“颊筋有寒，则引急移口，有热则筋弛纵缓，故僻。”《诸病源候论·风口候》载：“偏风口，是体虚受风，风入于夹口之筋也，风邪入于足阳明、手太阳之筋，遇寒则筋急引颊，故使口僻。”因此，该病病因多为体虚感受外邪，病位为面部太阳、阳明经筋，疾病表现为筋急引颊而口僻。由此可见，面神经炎的处方规律为以发散风寒、活血化瘀、熄风止痉、补益气血等药物相互配伍，针对不同证型应用于临床。

系统聚类分析通过组间联系的聚类将高频药物聚成六大类，聚类1红花(活血通经)、桃仁(活血祛瘀)、赤芍(凉血散瘀)、川芎(活血行气祛风)、当归(补血活血)、黄芪(补气通脉)、地龙(熄风通络)，即补阳还五汤，提示该类处方主要用于气虚血瘀型面神经炎。研究证实，补阳还五汤治疗难治性面瘫可有效缓解气虚血瘀相关症状，恢复面神经传导功能，改善面部功能障碍[13]。聚类2白术(补气健脾、燥湿利水)、茯苓(利水渗湿、健脾补中)、党参(益气生津养血)、黄芩(清热燥湿)、生地(清热凉血、养阴生津)，该类组合可健脾利湿，而面神经炎中医证型中脾虚湿盛证型较为罕见，因此，基于数据挖掘产生的药物组合，还须结合临床才能判断其可行性。聚类3胆南星(清热化痰熄风)、半夏(燥湿化痰)、鸡血藤(活血舒筋)，该类组合可用于痰瘀阻络型面神经炎。研究证实，化痰活血药物组方可通过改善血液流变学及抑制炎症反应加快神经功能恢复[14]。聚类4桂枝(发汗解肌、温通经脉)、麻黄(发汗解表)、葛根(发表解肌)、白芷(散风除湿)、细辛(祛风散寒)、生姜(解表散寒)、防风(祛风解表胜湿)、羌活(散寒解表胜湿)、秦艽(祛风湿、舒经络)、甘草(补中益气)，即葛根汤合九味羌活汤加减，该类组合可用于风寒阻络型面神经炎。葛根汤可减轻神经水肿、解除肌肉痉挛、舒张血管、改善面神经局部循环[15]，而九味羌活汤中羌活、白芷、防风、细辛等具有显著的抗病毒、杀灭病毒的作用[16]。秦艽提取物可直接诱导干扰素合成，增强NK细胞活性以杀灭病毒[17]。因此，该类组合的解表药物可通过抗炎、抗病毒、扩张血管、抗氧化等功能改善面神经功能障碍。聚类5金银花(清热解毒、疏散风热)、连翘(清热解毒、疏散风热)、板蓝根(清热解毒)、菊花(清热解毒)、荆芥(祛风解表)，该类组合可用于风热袭络型面神经炎。有关金银花、连翘的网络药理学研究证明该类药物在病毒引起的炎症上有多个靶点的药理学治疗基础，可通过改善炎症、调节免疫改善面神经炎症状[18]。利用单纯疱疹病毒Ⅰ型诱发动物面神经炎模型的研究提示，该病与单纯疱疹病毒Ⅰ型高度相关[19]，而板蓝根可通过多成分、多途径协同作用达到抗单纯疱疹病毒Ⅰ型的效果[20]。蓝花荆芥提取物则在在非洲绿猴肾细胞上证实有抗单纯疱疹病毒Ⅰ型的活性[21]。聚类6钩藤(熄风止痉清热)、蝉蜕(疏散风热、熄风止痉)、白芍(养血平肝)、天麻(熄风止痉、祛风通络)、白僵蚕(熄风止痉祛风)、全蝎(熄风止痉通络)、白附子(燥湿化痰、祛风止痉)、蜈蚣(熄风止痉通络)、丹参(活血通经)，该类组合可用于风痰阻络型面神经炎。钩藤、蝉蜕、白芍等聚类6的药物，均有抗炎、解痉、改善血流变等作用，可改善面神经炎症、周围肌痉挛及神经营养供应。

通过因子分析提出14个公共因子，分别为因子1：全蝎、白附子、白僵蚕、防风、蜈蚣、蝉蜕(熄风止痉药-温化寒痰药-熄风止痉药-发散风寒药-熄风止痉药-发散风热药)；因子2：红花、桃仁、赤芍、当归、黄芪、地龙、川芎(活血调经药-活血调经药-清热凉血药-补血药-补气药-熄风止痉药-活血止痛药)；因子3：川芎、细辛、羌活、防风(活血止痛药-发散风寒药-发散风寒药-发散风寒药)；因子4：连翘、金银花、荆芥、白芷(清热解毒药-清热解毒药-发散风寒药-发散风寒药)；因子5：川芎、防风、当归、羌活、秦艽、金银花、白术、生地、甘草(活血止痛药-发散风寒药-补血药-发散风寒药-祛风除湿清热药-清热解毒药-补气药-清热凉血药-补气药)；因子6：胆南星、半夏、秦艽(清化热痰药-温化寒痰药-祛风除湿清热药)；因子7：钩藤、天麻、茯苓(熄风止痉药-熄风止痉药-利水消肿药)；因子8：桂枝(发散风寒药)；因子9：鸡血藤、葛根(活血调经药-发散风寒药)；因子10：蜈蚣、地龙、黄芩、甘草(熄风止痉药-熄风止痉药-清热燥湿药-补气药)；因子11：葛根(发散风寒药)；因子12：天麻(熄风止痉药)；因子13：党参、甘草(补气药-补气药)；因子14：丹参(活血调经药)。可见熄风止痉药、发散风寒药、活血调经药、补气药在治疗面神经炎症中发挥了重要作用，还应重视清热解毒药及化痰药在临床的配伍使用。

本研究通过分析中医治疗面神经炎的临床文献处方，初步总结了该病的中医用药规律，为药物及新药新方的深入研究提供了方向，也为临床应用提供了参考。