抗艾滋病药物拉替拉韦合成工艺研究

＊朱 俊

（江苏普信制药有限公司 江苏 224555）

1.前言

拉替拉韦（Raltegravir）是默克公司研发的HIV整合酶抑制剂，于2007年10月经美国FDA批准上市[1]。该药近年来成为艾滋病患者治疗的一个强有力的组成部分，且不良反应和药物相互作用较少，临床应用价值高[2-3]。

拉替拉韦的合成路线国内外报道较多，本文对近5年来的主要合成方法进行介绍和对比分析，以便找到一条更适合于工业化生产的合成路线。

2.合成方法

(1)合成方法一

图1

文献[4]以2-氨基-2-甲基丙腈盐酸盐（2）为起始原料，在溶剂四氢呋喃中，加入碳酸钠水溶液，使用氯甲酸苄酯对氨基进行保护，得到N-(1-氰基-1-甲基乙基氨基甲酸苄酯（3），3在氢氧化钾溶液中与盐酸羟胺反应制得N-（2-氨基-2肟基-1,1-二甲基乙基）氨基甲酸苄酯（4）。4与丁炔二酸二甲酯（DMAD）在甲醇中反应生产过渡态5，然后在二甲苯中回流得到2-（1-甲基-1-（苄氧基羰基氨基）乙基）-5-羟基-6-氧代-1,6-二氢-4-嘧啶羧酸甲酯（6）；用碘甲烷在甲醇镁的甲醇溶液中将6进行甲基化得到2-[1-甲基-1-（苄氧基羰基氨基）乙基]-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-4-嘧啶羧酸甲酯（7）；7与对氟苄胺在乙醇中反应得到{1-[4-（4-氟苄基氨基甲酰基）-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-2-嘧啶基-1-甲基乙基}氨基甲酸苄酯（8）；用特戊酰氯对8的5-OH进行保护得到9，不经后处理直接用钯炭/甲酸体系脱掉苯甲氧酰基得到4-（4-氟苄基氨基甲酰基）-5-叔丁基羰基氧基-1-甲基-2-（1,1-二甲基）-氨甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶（10）；10与5-甲基-1,3,4-噁二唑甲酰氯反应得到11，不经后处理，加氢氧化钠水溶液水解脱去叔丁基，再用醋酸中和得到拉替拉韦（1），总收率19.45%。

(2)合成方法二

文献[5]报道了以2为起始原料，用与方法一相同的方法合成8后，用钯炭催化氢化脱去保护基得到N-（4-氟苄基）-2-（1-氨基-1-甲基乙基）-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-4-嘧啶甲酰胺（12）；12与5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰氯反应制得拉替拉韦（1），总收率25.29%。

图2

(3)合成方法三

文献[6-8]以2为起始原料，在二氯甲烷中，以二异丙基乙基胺为缚酸剂，与氯甲酸甲酯反应生成化合物14，然后在甲醇溶液中用盐酸羟胺肟化得到N-（2-氨基-2-肟基-1,1-二甲基乙基）氨基甲酸甲酯（15）。15与DMAD在甲醇中反应生成过渡态16（Z/E的混合物），然后在二甲苯中回流得到2-（1-甲基-1-（甲氧基羰基氨基）乙基）-5-羟基-6-氧代-1,6-二氢-4-嘧啶羧酸甲酯（17）；17与对氟苄胺在甲醇中反应得到{1-[4-（4-氟苄基氨基甲酰基）-5-羟基-6-氧代-1,6-二氢-2-嘧啶基-1-甲基乙基}氨基甲酸甲酯（18），18溶在N-甲基吡咯烷酮（NMP）中，在氢氧化镁存在下与三甲基碘化亚砜发生甲基化制得{1-[4-（4-氟苄基氨基甲酰基）-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-2-嘧啶基-1-甲基乙基}氨基甲酸甲酯（19）；19用氢氧化钠在正丁醇中脱去保护基得到N-（4-氟苄基）-2-（1-氨基-1-甲基乙基）-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-4-嘧啶甲酰胺（9）；9与5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰氯反应制得拉替拉韦（1），总收率34.06%。

图3

(4)合成方法四

文献[9-11]以2-氨基-2甲基丙腈（20）为起始物料，在二氯甲烷和N-甲基吡咯烷酮中与5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰氯在低温下反应制得N-（2-腈基丙基-2-基）-5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-酰胺（21）；21在异丙醇中与盐酸羟胺反应得到N-[1-氨基-1-肟基-2-甲基丙基-2-基]-5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-酰胺（22）；22在甲醇中与DMAD反应后，在二甲苯中回流得到2-（2-（5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺）丙基-2-基）-1,6-二氢-5-羟基-6-氧代-4-嘧啶甲酸甲酯（23）；23在异丙醇中与4-氟苄胺反应得到N-（4-氟苄基）-2-（2-（5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺）丙基-2-基）-1,6-二氢-5-羟基-6-氧代-4-嘧啶甲酸甲酯（24）；24与氢氧化镁、三甲基碘化亚砜反应生成拉替拉韦（1），收率36.74%。

图4

3.几种合成方法的优缺点分析

方法一中先用苯甲氧酰基对氨基进行保护，又对嘧啶环上的5-OH用特戊酰基进行保护，合成过程中有两次基团的保护和脱保护，反应步骤较长，收率较低，“三废”较多；方法二中未对嘧啶环上5-OH进行配位，较方法一减少了一次基团保护和脱保护，但反应步骤依然较长，收率偏低，“三废”较多；方法三与方法二相比，使用甲氧酰基替代苯甲氧酰基进行氨基保护，从而避免了在脱苯甲氧酰基保护时使用钯炭，收率也大幅提高；方法四第一步就要5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰氯与2-氨基-2甲基丙腈进行反应，完全避免了氨基的保护和脱保护，使得工艺路线更短，收率更高。几种方法中使用的物料都有商业化生产，从收率和反应步骤上看，方法三和方法四可应用于工业化生产；考虑到方法三较方法四多使用了高毒的氯甲酸甲酯，综合考虑，方法四比较适宜于工业化生产。建议加强对方法四进行研究和优化，作为工业化生产的技术方案。