肺癌合并糖尿病患者放射性肺炎相关性的Meta分析

兰 婷，徐 丹，马晓平，刘 汉，巩 平

(石河子大学医学院第一附属医院肿瘤内科，新疆 石河子 832000)

肺癌早期诊断困难，放射治疗是不同时期肺癌的有效局部治疗手段，但易引起相关不良反应如放射性肺炎、放射性食管炎、放射性心脏损伤。尤其是放射性肺炎，一旦发生，将直接影响患者的治疗效果和生存质量[1]。糖尿病患者多数存在微血管病变[2]，肺组织也是糖尿病损害的靶细胞之一[3]。糖尿病肺癌患者放疗时，炎性渗出加重，呼吸道较易出现分泌物潴留、病原菌寄殖的情况，同时还会导致患者肺部微循环出现障碍，降低患者全身系统的免疫力，对患者的肺部防御功能造成影响[4-6]。本研究拟对已发表肺癌合并糖尿病患者放射性肺炎相关性的文献进行荟萃分析，以期为临床防治放射性肺炎提供相关证据。

1 资料与方法

1.1文献来源：选用主题词联合自由词检索文献，以“Lung Neoplasms”“Diabetes”“Radiation Pneumonitis”等为检索词，检索Embase、PubMed、Web of science、Cochrane Library、Clinical Trails数据库；以“肺癌”“肺肿瘤”“糖尿病”“放射性肺炎”“放射性肺损伤”为检索词，对万方医学网、中国知识基础设施工程(CNKI)、中国生物医学文献(CBM)和维普中文科技期刊数据库等数据库进行检索。检索时间建库至2020年1月。无其他限制条件。

1.2诊断标准：放射性肺炎诊断标准参照美国放射肿瘤学协作组急性及晚期放射损伤分级标准[7]。诊断标准：将放射治疗结束后3个月内发生的肺损伤称为急性放射性肺炎，将放射治疗结束3个月后发生的肺组织损伤称为晚期放射性肺损伤。结合患者的临床症状、体征及影像学检查，按美国放射肿瘤学协作组RTOG放射性肺损伤标准评价放射性肺炎的发生[8]。CT诊断RP较X线敏感[9]：有特征性表现，根据放射性肺炎严重程度的不同，采用CTACE 4.0分级标准如下[10]。

表1 CTACE 4.0分级标准

1.3文献纳入和排除标准：纳入标准：①研究类型为病例对照研究，文献为中文或英文；②研究对象中的暴露为是否患有糖尿病，病例组为肺癌合并糖尿病患者，对照组为肺癌未合并糖尿病患者，且在年龄、性别等方面两组有可比性；③研究报道有明确的OR值及其95%可信区间(Confidence Interval，CI)，且控制了混杂因素。排除标准：①排除标准、评论、综述、无关报告等研究；②排除非病例对照研究；③排除文献质量评估不合格的研究；④未校正混杂因素；⑤无法提取可用数据、统计指标。

1.4文献质量评估：评价工具采用纽卡斯尔-渥太华量表(the Newcastle-Ottawa Scale，NOS)，参照NOS量表对纳入的24篇病例对照研究进行质量评分，结果显示：该24篇文献在研究人群的选择方面的评分为2～3分，组间可比性评分为1～3分，暴露因素的测量评分为2～3分，总评分为5～8分，24篇文献属于较高质量研究。见表2。

表2 24篇病例对照研究的文献质量评分表

1.5统计学分析：数据的录入与分析分别采用Microsoft Excel和Review Manager 5.3软件。由2名检索员独立检索文献，通过浏览文献题目、摘要及全文确定是否纳入，将文献题目、作者、发表年份、研究人群来源、病例/对照组人数、匹配条件、控制的混杂因素及统计值等信息录入Excel备用。异质性检验采用I2统计量分析：若结果P<0.05，I2>50%，认为研究间存在一定的统计学异质性，通过随机效应模型进行统计分析；反之，若P≥0.05，I2≤50%，研究间存在异质性的可能性小，使用固定效应模型。最后，对纳入研究进行敏感性分析、漏斗图分析，判断存在发表偏倚的可能性。

2 结果

2.1文献概况：初检相关文献共128篇，其中Pubmed 9篇、Embase13篇、Cochrane 4篇、Clinical trails 2篇、中国知网26篇、万方33篇、维普15篇、CBM26篇。手工检索补充4篇，除重后62篇。阅读题目、摘要进行初筛，排除会议摘要10篇，综述类文献7篇，文题及摘要不相关文献12篇，初筛共排除文献29篇。阅读全文行复筛排除结局指标不符或记录不详9篇，复筛共排除文献9篇。不符合纳入标准文献共计104篇，共纳入24篇文献[11-34]。所有纳入研究的基本特征符合纳入标准，具有良好的可比性(见表3)。其中有8篇文献的研究对象为非小细胞肺癌患者，余研究皆为肺癌患者。纳入的文献NOS评分均在5分以上，研究地区包括中国、韩国及美国。

表3 肺癌合并糖尿病患者放射性肺炎相关性的Meta分析的基本特征

2.2纳入研究的基本特征：纳入24篇文献于2009年～2019年发表，均为病例对照研究，最终纳入24篇病例对照研究，共3 718例肺癌，其中非小细胞肺癌1 125例。病例组放射性肺炎发生率为41.79%，高于对照组的18.40%，且差异有统计学意义(P<0.05)，其OR=2.86，95%CI[2.39,3.42]，P<0.001。11篇文献均报道了各级放射性肺炎发病情况，6篇文献报道肺癌合并糖尿病患者中血糖控制水平(血糖水平控制在<7.0 mmol/L为血糖控制较好组，血糖水平控制在≥7.0 mmo/L为血糖控制较差组)与放射性肺炎的相关性，4篇文献报道了肺癌合并糖尿病患者中糖尿病病程(糖尿病病程11～12年及>5年为糖尿病病程较长组，糖尿病病程8～10年及<5年为糖尿病病程较短)与放射性肺炎的关系。见图1。

图1 肺癌合并糖尿病与肺癌未合并糖尿病放射性肺炎发生率

2.3Meta亚组分析

2.3.1各级放射性肺炎的发生率：11篇文献均报道了各级放射性肺炎的发生率，共362例，其中1级放射性肺炎24例，2级放射性肺炎222例，3级放射性肺炎77例，4级放射性肺炎29例，5级放射性肺炎1例。1～4级放射性肺炎发生率两组间均无统计学异质性，行固定效应模型分析。见图2。图3～6示1～4级放射性肺炎发生率病例组均高于对照组，但4级放射性肺炎发生率中，差异无统计学意义(P=0.18>0.05)，余1～3级放射性肺炎发生率分别为17.65% VS 4.55%、25.10% VS 12%、7.98% VS 4.67%，差异有统计学意义，OR及95%CI分别为：4.11[1.55，10.91]、2.97[2.16，4.08]、1.75[1.09，2.81]，P<0.05。

图2 1级放射性肺炎的发生率

图3 2级放射性肺炎的发生率

2.3.2肺癌合并糖尿病患者中血糖控制水平与放射性肺炎的相关性：有6篇文献报道了肺癌合并糖尿病患者中血糖控制水平与放射性肺炎的相关性，共有肺癌合并糖尿病患者306例，其中血糖控制较好组197例，血糖控制较差组109例。各研究间存在统计学异质性的可能性小(P=0.79，I2=0)，故采用固定效应模型进行Meta分析(见图7)。结果显示，肺癌合并糖尿病患者中，血糖控制较好的患者放射性肺炎发生率低于血糖控制较差的患者(29.44% VS 55.05%)，差异有统计学意义(OR=0.34，95%CI：0.21～0.55，P<0.01)。

图7 糖尿病病程对放射性肺炎的影响

2.3.3肺癌合并糖尿病患者中糖尿病病程与放射性肺炎的关系：有4篇文献报道了肺癌合并糖尿病患者中糖尿病病程与放射性肺炎的相关性，共有肺癌合并糖尿病患者206例，其中糖尿病病程较长组122例，糖尿病病程较短组84例。差异无统计学意义(P=0.05)。

图4 3级放射性肺炎的发生率

图5 4级放射性肺炎的发生率

图6 血糖控制水平对放射性肺炎的影响

2.4纳入研究的偏倚评估及敏感性分析：所有纳入文献采用逐一排除的方法进行敏感性分析，任一纳入的研究被排除后在相应的效应模型中数据统计分析结果与原来的相同，OR值相似，说明纳入文献稳定性较好。对文中纳入的24篇文献进行漏斗图的绘制，漏斗图中大部分点都均匀分布在可信区间内(图8)，结论较可靠。

图8 肺癌合并糖尿病患者放射性肺炎相关性meta分析漏斗图

3 讨论

肺癌患者75%确诊时已属中晚期，失去手术根治时机，放疗成为主要治疗手段，部分患者不耐受，出现剂量限制性毒副反应放射性肺炎，有统计资料表明≥2级放射性肺炎发病率达7.0%～32.0%，其中致死性肺炎发病为0%～2.0%，放射性肺炎不仅影响治疗持续性，还严重损害患者生命质量，甚至可致死亡[35]。糖尿病是慢性疾病之一，会对患者全身的免疫系统造成影响，加重肺癌患者的临床症状。同时会增加患者经放疗后放射性肺炎的发生率，对患者的治疗以及预后造成不良的影响[36]。潘春玲等通过对患有糖尿病的肺癌患者66人进行随访观察，结果显示病例组放射性肺炎的发病危险是对照组的2.73倍，2、3级放射性肺炎病例组与对照组的放射性肺炎发生率分别为2.3、3.29倍[11]。

本研究结果同样表明，肺癌合并糖尿病患者放射性肺炎总发生率及1级、2级、3级放射性肺炎发生率均高于肺癌未合并糖尿病患者，血糖控制水平较好患者放射性肺炎发生率低于血糖控制较差者，以上差异均有统计学意义(P<0.05)。在对糖尿病病程长短的分析上，本研究提示两组差异无统计学意义(P>0.05)。

分析可能存在的机制分析如下：①放射性肺炎的发生机制主要有细胞因子、靶细胞理论和自由基等几种学说，其中细胞因子学说最受关注，电离辐射引起肺内效应细胞即肺泡巨噬细胞、Ⅱ型肺泡上皮细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞产生释放多种细胞因子，启动成纤维细胞的增殖分裂，导致胶原蛋白的大量合成，最终形成肺间质的胶原沉积，血管壁增厚闭合进而发生肺组织的纤维化[37]。②对于肺癌合并糖尿病患者而言，呼吸道黏液纤毛的清除功能有所降低，并在自主神经病变情况下明显缩小了患者副交感神经调节支气管活动的张力，可导致患者发生支气管痉挛并导致患者血管壁通透性增加，导致患者放射性肺炎发生部位炎性渗出加重并导致患者呼吸道分泌物潴留情况发生，促进了患者局部病原体感染及繁殖，促使放射性肺炎发生率明显增加[38]。③激素是治疗放射性肺炎的主要药物，但激素的应用对糖尿病患者血糖控制和胰岛素的使用剂量带来不利影响，也会直接影响肺癌的治疗效果。我国药典和许多研究结果均表明，糖尿病患者应禁用或慎用激素[39-40]。

因此，为伴有糖尿病的肺癌患者实施放射性治疗之前，应积极采取有效的措施来控制患者的血糖。以此降低患者放射性肺炎的发生率，提高治疗效果，提高患者的生活质量。尽量减少患者遭受的病痛的以及死亡。

本研究共纳入的24篇文献不存在异质性，通过绘制漏斗图及逐篇排除分析，证实了24个研究间不存在发表偏倚。但是本研究在客观上仍存在局限性：检索文献的语言限于中英文且纳入英文文献较少，只有2篇，可能存在一定的语言偏倚；在进行放射性肺炎亚组分析时，有11篇研究了各级放射性肺炎与肺癌合并糖尿病的关系，有6篇研究了糖尿病血糖控制水平与放射性肺炎发生率的关系，有4篇研究了糖尿病病程与放射性肺炎发生率的关系，所纳入文献较少，结果可能会产生一定的偏倚。

综上所述，糖尿病为肺癌患者发生放射性肺炎的易感因素，临床医师在制定放疗计划和确定放疗剂量时，应充分考虑到这一重要因素；控制空腹血糖水平在正常范围内，有利于控制伴有糖尿病的肺癌患者放射性肺炎的发病率。这需要开展更多的大样本高质量研究来进一步证实。