益肾宁心汤加减治疗帕金森病合并睡眠障碍临床研究

宋 杰,杨言府

(六安市中医院，安徽 六安 237006)

帕金森病是以神经系统退行性改变为特征的疾病，在65岁以上老年人群中患病率高达1%以上[1]。除了运动功能方面出现颤抖等显著的变化特征外，睡眠障碍是帕金森病患者常见的合并症。西医学在治疗帕金森病合并睡眠障碍中的治疗手段较为有限，对患者睡眠障碍的改善不甚明显。睡眠对人体的作用不仅仅是体力上的休息，对神经系统的功能恢复也至关重要。长期的睡眠障碍不仅会导致PD患者身体上的疲乏，神经系统由于得不到充分的休息会加重认知功能损害及自主神经功能障碍，从而加重病情，形成恶性循环[2]。由于目前帕金森病发病机制尚未被完全阐明，西医在治疗中重视客观症状表现，导致其治疗手段重点关注于患者姿态不稳和静止性震颤等运动症状，对睡眠障碍等难以客观量化的指标不够重视[3]。目前西医治疗仅仅是通过口服左旋多巴制剂，对多巴胺与乙酰胆碱两种神经递质间的平衡控制，以改善患者颤抖等运动方面的症状，现有报道提示这种治疗对睡眠障碍也具有一定作用，但其改善效果具有不确定性[4-5]。

中医辨证施治在疾病的诊疗上具有独特优势，尤其是在非器质性病变和患者生活质量调整、康复等方面特色鲜明。按照中医辨证理论，帕金森病合并睡眠障碍属中医学中的“颤证”与“不寐”范畴，睡眠障碍的病机是肾亏精少、阴阳失交、心神失养[6]，因此补肾宁心是改善帕金森病合并睡眠障碍的关键策略。本研究结合多年临床经验应用益肾宁心汤加减治疗帕金森病合并睡眠障碍，为本病的临床治疗提供一定参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 以我院2018年1月至2019年12月收治的帕金森病合并睡眠障碍患者为研究对象，按随机表法将92例患者分为试验组与对照组，每组46例。试验组：男28例，女18例；年龄42～78岁，平均(66.58±6.25)岁；病程0.8～7年，平均(4.20±1.22)年；Hoehn-Yahr帕金森病分级中Ⅰ级14例、Ⅱ级25例、Ⅲ级5例、Ⅳ级2例。对照组：男25例，女21例；年龄45～76岁，平均(67.27±5.88)岁；病程0.8～6年，平均(4.54±1.98)年；Hoehn-Yahr帕金森病分级中Ⅰ级12例、Ⅱ级27例、Ⅲ级6例、Ⅳ级1例。本研究已经过我院伦理委员会审批通过，且所有患者自愿签署知情同意书。诊断标准：参照《中国帕金森病的诊断标准》[7]中帕金森病相关标准及《中国失眠症诊断和治疗指南》[8]中睡眠障碍相关标准进行判断，符合其中的规定即可确诊；参照《中医老年颤证诊断和疗效评定标准》[9]中肝肾阴虚证相关标准，同时符合《中医内科病证诊断疗效标准》[10]中不寐的相关标准。病例纳入标准：年龄40～80岁，病程超过6个月；Hoehn-Yahr帕金森病分级标准Ⅳ级以内；临床资料完整，可理解完成本研究相关量表内容。排除标准：严重心、肝、肾功能障碍；严重系统性疾病伴有器质性病变；先天性认知功能障碍；合并痴呆、精神障碍或焦虑症、抑郁症；合并恶性肿瘤；药物或酒精依赖者；因皮肤瘙痒或疼痛等其他疾病导致的睡眠障碍者；入组前15 d内服用过镇静催眠药物；对本研究相关药物过敏者；孕期或哺乳期的妇女。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组：根据病情予常规西药治疗，药物为卡左双多巴缓释片(每片含卡比多巴50 mg、左旋多巴200 mg，国药准字J20160034)，睡前口服，初始剂量均为0.5片/次、1次/d。

1.2.2 试验组：在对照组基础上给予益肾宁心汤加减治疗。方药组成：生龙骨、生牡蛎、白芍、钩藤、枸杞子、首乌藤各30 g，生龟板、党参各20 g，炒酸枣仁、合欢皮、天麻各15 g，鹿角胶、阿胶、山萸肉各10 g，炙甘草6 g。煎煮服用方法：水煎服，1剂/d，分早晚2次温服，2周为1个疗程，连续治疗2个疗程。

1.3 观察指标 中医证候积分：参照《中医病证诊断疗效标准》[11]统计两组患者治疗前后中医证候积分变化；评分包括震颤、四肢痉挛、头晕目眩、耳鸣盗汗、口干舌燥、腰膝酸软、少寐、健忘，分为无症状(0分)、轻度症状(2分)、中度症状(4分)、重度症状(6分)进行各项评价。采用统一帕金森病评定量表(Unified Parkinson Disease Rating Scale，UPDRS)从精神、行为及情绪(UPDRS-Ⅰ)、日常生活能力(UPDRS-Ⅱ)、运动功能检查(UPDRS-Ⅲ)及治疗的并发症(UPDRS-Ⅳ)4个方面评价治疗前后的症状改善情况，分数越低提示症状改善越好。采用爱泼沃斯嗜睡量表(Epworth Sleepiness Scale，ESS)及匹兹堡睡眠质量指数量表(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI)评价睡眠障碍改善情况，分数越高提示睡眠障碍越严重。采用Barthel指数(Barthel Index，BI)量表评价日常生活能力，分数越高提示日常生活能力越好。抽取两组患者治疗前后晨间空腹静脉血，1500 r/min离心分离血清，采用酶联免疫吸附(Enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)检测血清同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)水平。治疗过程中监测两组血常规、心电图及肝肾功能情况，记录不良反应发生情况，评估治疗的安全性。

1.4 疗效标准 参照《中医病证诊断疗效标准》[11]评价。痊愈：睡眠正常，日常生活能力明显提高，中医证候总积分改善>75%；显效：睡眠时间明显延长，日常生活能力提高，中医证候总积分改善51%～75%；有效：睡眠时间延长，日常生活能力提高，中医证候总积分改善25%～50%；无效：睡眠质量无改善，日常生活能力无提高，中医证候总积分改善<25%。总有效率=痊愈率+显效率+有效率。

2 结 果

2.1 两组患者临床疗效比较 治疗后对两组临床疗效进行评价，试验组总有效率93.48%，高于对照组总有效率78.26%，差异有统计学意义(χ2=4.390，P<0.05)，见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[例(%)]

2.2 两组患者治疗前后中医证候积分比较 两组患者治疗后的各项中医证候积分均低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。组间比较，试验组各项中医证候积分均低于对照组，组间差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。治疗前试验组总积分(34.42±6.68)分、对照组为(35.05±6.25)分；治疗后试验组总积分(8.14±2.07)分、对照组为(11.16±2.38)分。两组总积分治疗后均降低，且试验组治疗后总积分低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 两组患者治疗前后中医证候积分比较(分)

2.3 两组患者治疗前后统一帕金森病评定量表评分比较 两组患者治疗后的UPDRS评分中UPDRS-Ⅰ、UPDRS-Ⅱ、UPDRS-Ⅲ、UPDRS-Ⅳ评分均低于治疗前，组内比较差异有统计学意义(P<0.05)。组间比较，试验组UPDRS-Ⅰ、UPDRS-Ⅱ、UPDRS-Ⅲ、UPDRS-Ⅳ评分均低于对照组，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后UPDRS评分比较(分)

2.4 两组患者治疗前后ESS评分、PSQI评分及BI指数评分比较 两组患者治疗后的ESS评分、PSQI评分均低于治疗前，BI指数评分高于治疗前，差异有统计学意义(均P<0.05)。组间比较，试验组ESS评分、PSQI评分均低于对照组，BI指数评分则高于对照组，差异有统计学意义(均P<0.05)。见表4。

表4 两组患者治疗前后ESS、PSQI及BI指数评分比较(分)

2.5 两组患者治疗前后血清Hcy水平比较 治疗前试验组患者血清Hcy为(19.20±3.15)μmol/L、对照组为(18.83±3.98)μmol/L，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，试验组患者血清Hcy(9.88±2.08)μmol/L，低于对照组的(14.62±2.60)μmol/L，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.6 两组患者不良反应发生情况比较 在项目研究的全过程中对两组患者的血常规、心电图及肝肾功能等进行了密切监测，详细记录可能出现的不良事件。研究过程中各组患者各观察项均未出现明显异常。

3 讨 论

帕金森病作为慢性进行性疾病，症状可随时间推移而恶化，若症状长期无有效控制可合并睡眠障碍[12]。据不完全统计，睡眠障碍在帕金森病患者中发生率高达65%～98%，不仅严重影响患者生活质量，还加重帕金森病的病情[13]。当前帕金森病合并睡眠障碍仍以西医治疗为主，但西医治疗不仅存在药物依赖性，且药物不良反应诸多[14]，借助中医辨证论治理论、遣方用药，势必对帕金森病合并睡眠障碍患者的临床治疗起到积极作用[15]。实际上，中医药治疗帕金森病、帕金森病合并睡眠和认知障碍的研究已有报道，且对于两种情况的临床疗效较好[16-17]。本研究从经典的中医理论出发，进行辨证分析和方药设计，依据帕金森病典型震颤表现以及本病的发生发展规律将其归于“颤证”范畴。《素问·至真要大论》记载：“诸风掉眩，皆属于肝；诸寒收引，皆属于肾”，肝肾阴虚，肝风内动，一旦外感毒邪伤及肝、肾、脑髓，则脑髓受损，故生震颤、拘急强直等症。睡眠障碍属中医“不寐”范畴，与人体精、气、神失常密切相关，帕金森病合并睡眠障碍患者多为中老年人，脏腑功能衰退，精气神不足。《素问·上古天真论》 曰：“五八，肾气衰，发堕齿槁；七八，肝气衰，筋不能动”。肝精阴血亏虚，肾气衰败，外不能荣于筋脉肌肤，上不能荣养清窍脑髓，导致阴阳失和，心神难安。因此，帕金森病合并睡眠障碍在中医上的发病关键环节是肝肾精血不足，阴阳失和，故以补益肝肾，宁心安神为治疗原则。

本研究采用的益肾宁心汤，按照方剂经典的“君臣佐使”配伍，君药为生龟板、鹿角胶，臣药为阿胶、党参、枸杞、首乌藤、酸枣仁、合欢皮，佐使为山萸肉、生牡蛎、生龙骨、白芍、钩藤、天麻。生龟板味甘、咸，性寒，滋阴潜阳，益肾健骨，养血补心；鹿角胶味甘、咸，性温，功能温补肝肾，益精养血；二药合用，加强补肝肾填精血作用，寒温共投，无药性偏甚之虑；阿胶味甘，性平，入肝补血；党参味甘，性平，补中益气，气生则血旺；枸杞子味甘，性平，功专滋补肝肾；酸枣仁，养心肝之血，且能安神；山萸肉补益肝肾，收敛固涩，使偏浮之阳气入于阴分；生牡蛎、生龙骨，能敛阴潜阳、宁心安神；白芍酸甘，养阴柔肝；另有钩藤镇肝息风、合欢皮解郁安神，炙甘草调和诸药。

现代药理学研究发现，白芍总苷可诱导小鼠快速进入睡眠状态，具有较好的镇静、镇痛、解痉及抗惊厥作用[18]。党参多糖则能发挥中枢神经抑制作用，改善学习记忆能力[19]。钩藤生物碱可调节脑内5-羟色胺活动，纠正脑内代谢紊乱[20]。天麻可保护神经细胞，延长实验小鼠睡眠时间[21]。龙骨可使小鼠入睡时间延长、总睡眠时间增长，且能降低骨骼肌兴奋性，减少小鼠夜间运动[22]。酸枣仁水提取物可改善认知功能，提高记忆力[23]。现代药理学研究结果为本研究组方配伍提供了实验支撑，但目前药理学研究作用分析对完整的辨证组方研究不甚完善，有待进一步研究探索。

本研究结果显示，试验组总有效率高于对照组，且试验组的中医证候积分、UPDRS评分、ESS评分、PSQI评分、BI指数评分的改善情况均优于对照组，提示益肾宁心汤加减可改善帕金森病合并睡眠障碍患者的精神、行为情况、提高睡眠质量及日常生活能力。Hcy是蛋氨酸代谢过程中产生的含硫氨基酸，正常情况下血浆表达水平较低，多项对高Hcy血症的深入研究发现，Hcy可加快动脉粥样硬化进程，诱发冠心病、脑卒中、心肌梗死等多脏器病变，与包括帕金森病在内的多种神经变性疾病密切相关，高Hcy血症可能是诱发帕金森病的危险因素之一[24-25]。付蓉[26]认为早期帕金森病患者血清Hcy水平上调与患者睡眠障碍有关，或可作为早期帕金森病患者睡眠障碍的预测因子。本研究中治疗后试验组患者血清Hcy水平低于对照组，提示益肾宁心汤可能是通过局部病理生理状态的改善，发挥调整患者睡眠的作用。本研究两组患者治疗期间并未发生明显的不良反应，说明药物使用的安全性较高。

综上所述，益肾宁心汤加减治疗帕金森病合并睡眠障碍肝肾阴虚证患者疗效较好，可明显提高患者的睡眠质量和日常生活能力，改善临床症状。但本研究也存在诸多问题和不足之处，主要受到临床实验研究的限制，如采集病例样本数目相对较少，临床观察时间较短，无法保证长期疗效，睡眠质量量表评定受患者主观因素影响等，可能导致最终临床研究结果存在偏差。未来将进一步扩大样本量，通过多中心、大样本的随机双盲对照试验全面评估该方剂在临床治疗中的应用情况。