PGC-1α调控肥胖相关代谢性疾病机制的研究进展

张劝劝，秦 虹

(中南大学湘雅公共卫生学院营养与食品卫生学教研室，湖南 长沙 410078)

随着人们生活水平的提高、生活方式的改变，肥胖相关代谢性疾病的患病率逐年升高，带来严重的社会负担。目前，防治此类疾病的药物大多需要长期服用，存在患者依存性差、耐药性以及药物副作用大等问题，因此，探究防治此类疾病的新方法势在必行。研究发现，过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活子1α(peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1-alpha，PGC-1α)可调节糖脂代谢、血管内皮功能与氧化应激，进而调控高脂血症、Ⅱ型糖尿病、高血压等疾病的发生发展，对PGC-1α在此类疾病中的调控作用及分子机制的探索可为这些疾病的防治提供理论基础。本文在中国知网与PubMed数据库中，分别以中英文形式的Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma Coactivator 1-alpha、PGC-1α、Hyperlipidemia、TC、serum cholesterol、TG、serum triglyceride、Type Ⅱ Diabetes、Diabetes、Hypertension、Blood Pressure为主题词或关键词进行检索，主要选取近5年发表的、来自高影响力期刊的文章进行阅读，对PGC-1α调控上述几种肥胖相关代谢性疾病发病机制的最新研究进行综述，为以PGC-1α为靶点的药物研发提供理论依据。

1 PGC-1α的分子结构

PGC-1α最初由Puigserver等[1]于1998年在棕色脂肪组织中发现并命名，属于PGC-1转录辅激活因子家族，由Ppargc1基因编码。PGC-1α蛋白是重要的代谢调节因子，在肝脏、肌肉和心脏等能量代谢旺盛的组织器官中高水平表达[2]，参与各组织器官生理活动的调控。PGC-1α蛋白中包括具有不同功能的结构域，从N端到C端依次是激活结构域、抑制结构域、中心结构域、富含丝氨酸和精氨酸的结构域(即RS结构域)、RNA识别结构域。激活结构域可与组蛋白乙酰转移酶复合物如CREB结合蛋白(CREB-binding protein，CBP/p300)、类固醇受体辅激活因子1(steroid receptor coactivator 1，SRC1)结合形成转录复合物，促进染色质重塑和基因转录。抑制结构域可与抑制性蛋白如丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，p38 MAPK)、腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)、蛋白激酶B(protein kinase B，AKT)、糖原合成酶激酶3β(glycogen synthase kinase 3β，GSK3β)结合，抑制PGC-1α的活性。中心结构域包括各种细胞因子如肌增强因子2(myocyte enhancer factor 2，MEF2)和叉头框蛋白O1(forkhead fox O1，FOXO1)结合位点，参与调节细胞周期、增强PGC-1α的转录活性。RS结构域可与RNA或单链DNA结合，与RNA识别结构域共同参与RNA的剪接[3,4]。PGC-1α蛋白的各结构域可与不同的信号分子相互作用，调控PGC-1α本身的活性和机体代谢过程，从而影响肥胖相关代谢性疾病的发展。

2 PGC-1α对肥胖相关代谢性疾病的调控

肥胖相关代谢性疾病患病率高、病因复杂、病程长，给患者和社会带来了巨大的负担。因此，对此类疾病的防治具有重要意义。近年来，寻找药物治疗代谢性疾病的分子靶点成为医学研究的热点，许多研究发现，PGC-1α参与高脂血症、Ⅱ型糖尿病、高血压等疾病发病机制的调节，在这些疾病的进程中扮演重要的角色。

2.1 PGC-1α对高脂血症的调控作用与正常体重人群相比，肥胖个体更易出现脂质代谢或转运异常，引起以血清中胆固醇和(或)甘油三酯高于正常水平为主要表现的高脂血症。大量研究表明，上调PGC-1α可降低血清胆固醇和甘油三酯的水平，具有抗高脂血症的作用。

Fig 1 The main domains of PGC-1α and its interaction with other molecules

2.1.1PGC-1α对血清胆固醇水平的调控 内源性合成是体内胆固醇的主要来源之一，PGC-1α可抑制胆固醇合成，降低血清胆固醇水平。在HepG2细胞中，PGC-1α被激活后，可上调胰岛素诱导基因(insulin-induced gene，Insig)Insig-1和Insig-2的表达，抑制细胞中胆固醇的合成[5]。甲基甾醇单加氧酶1(methylsterol monooxygenase 1，Msmo1)和NAD(P)依赖性类固醇脱氢酶(NAD(P)-dependent steroid dehydrogenase-like，Nsdhl)是胆固醇生物合成通路的上游基因，在小鼠原代肌管中，PGC-1α的一种亚型PGC-1α2的表达可导致Msmo1和Nsdhl的mRNA水平显著降低，抑制胆固醇合成[6]。除抑制胆固醇合成外，上调PGC-1α可促进胆固醇向肝内转运，降低血清胆固醇水平。在高脂饮食喂养的ApoE-/-小鼠、鹌鹑和大鼠中，STAT3-C/EBPβ-PGC-1α通路的激活可促进肝脏雌激素合成，诱导肝细胞增殖，引起肝脏低密度脂蛋白受体(low density lipoprotein receptor，LDLR)介导的胆固醇摄取，达到短期内降低血清总胆固醇的效果[7]。然而，也有研究发现，在HepG2细胞中，PGC-1α的过度表达可降低LDLR 的mRNA水平、抑制LDLR启动子活性，且这一作用与雌激素反应原件/雌激素受体的激活无关。这可能是体内实验与体外实验的差异造成的。胆固醇转运至肝脏后，可被肝脏代谢并排出体外，其中一种主要的代谢方式是转变为胆汁酸，上调PGC-1α可促进胆固醇转变为胆汁酸。在饥饿状态或糖尿病个体中，PGC-1α与肝X受体(liver X receptor，LXR)共激活，促进胆固醇7α-羟化酶(cholesterol 7-α-hydroxylase，CYP7A1)基因的表达，促进胆固醇转变为胆汁酸，减少肝内胆固醇蓄积，维持肝脏中胆固醇代谢的平衡。

2.1.2PGC-1α对血清甘油三酯水平的调控 PGC-1α与血清甘油三酯水平密切相关。研究显示，抗癫痫药物引起的血清甘油三酯水平的升高与其抑制PPARα与PGC-1α相互作用有关[8]。肌肉和肝脏属于脂肪酸氧化活跃的组织，增加这些组织中脂肪酸的氧化可部分减少甘油三酯的合成，上调PGC-1α可促进肌肉与肝脏中的脂肪酸氧化，减少甘油三酯合成，降低血清甘油三酯水平。首先，上调PGC-1α可促进肌细胞中的脂肪酸氧化。在C2C12细胞中，PGC-1α/CREB/irisin通路的激活可促进脂肪酸氧化[9]。在人原代肌管中，PGC-1α过表达可使过氧化物酶体膜蛋白70 kD(peroxisomal membrane protein 70kD，PMP70)、过氧化物酶体生物发生蛋白19(peroxisomal biogenesis proteins 19，PEX19)和线粒体柠檬酸合酶含量显著升高，促进过氧化物酶体增殖、增强过氧化物酶体与线粒体功能，促进长链和极长链脂肪酸氧化[10]。另外，上调PGC-1α可促进肝脏中的脂肪酸氧化。在高脂饮食喂养的小鼠中，上调PGC-1α可促进肝脏中的脂肪酸氧化并调节其他物质代谢过程，改善血脂异常[11]。激活的PGC-1α还可结合肝脏中的过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(peroxisome proliferation-activated receptor γ，PPARγ)，促进肝内脂肪酸氧化，PGC-1α的激活也可上调Nr5a2和Hsd3b2的转录水平，触发肝脏雌激素合成，进一步增强PGC-1α的促脂肪酸氧化作用[7]。

总之，上调PGC-1α可抑制胆固醇合成，促进胆固醇向肝脏转运并转变为胆汁酸，从而降低血清胆固醇；上调PGC-1α也可促进脂肪酸氧化、减少甘油三酯合成，降低血清甘油三酯。由此可见，PGC-1α激动剂有望成为治疗高脂血症的一种新药物。

2.2 PGC-1α对Ⅱ型糖尿病的调控作用肥胖机体中存在的糖脂代谢紊乱，可诱发胰岛素抵抗和进行性胰岛素分泌不足，促进Ⅱ型糖尿病的发生，严重影响患者的生活质量和身心健康。维持血糖稳定是治疗Ⅱ型糖尿病的主要目的。肝脏和骨骼肌是参与机体糖代谢的重要组织器官，在维持血糖稳定中发挥重要的作用。研究表明，PGC-1α可调节以上组织器官的糖代谢，从而发挥其对Ⅱ型糖尿病的调控作用。

2.2.1PGC-1α对肝脏糖代谢的调控 肝脏在糖异生、糖原合成与分解中至关重要，是机体糖代谢的重要器官，PGC-1α对肝脏糖代谢的调控主要体现在其对糖异生的促进作用中。激活PGC-1α可促进肝脏糖异生。研究显示，PGC-1α可减弱抗糖异生转录因子X盒结合蛋白1(X-box binding protein 1，XBP1s)对FOXO1的抑制作用，进而促进糖异生基因G6pc与Pepck的转录，促进肝脏糖异生[12]。相反地，抑制PGC-1α可抑制肝脏糖异生。在Ⅱ型糖尿病小鼠模型中，经高通量筛选技术得到的PGC-1α选择性抑制剂SR-18292可降低血糖并改善胰岛素敏感性。机制研究表明，SR-18292对PGC-1α的抑制可降低糖异生基因Pck1和G6pc的表达，也可抑制PGC-1α与HNF-4α的共激活，从而减少糖异生途径中关键酶：磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(phosphoenolpyruvate carboxylase，PEPCK)和葡萄糖-6-磷酸酶(glucose-6-phosphatase，G-6-Pase)的表达，抑制糖异生，减少葡萄糖生成[13]。肝脏糖异生是饥饿状态下血糖的主要来源，上述研究均说明上调PGC-1α可促进肝脏糖异生，因此，若以降血糖为目的，激活肝脏PGC-1α的表达不利于Ⅱ型糖尿病的防治。

2.2.2PGC-1α对骨骼肌糖代谢的调控作用 骨骼肌是摄取和利用葡萄糖的主要组织之一，对维持血糖稳定具有重要作用。在骨骼肌中，PGC-1α主要通过以下方式来降低血糖：第一，促进骨骼肌对葡萄糖的摄取。在大鼠实验中，运动训练可激活PPARβ/PGC-1α通路，促进骨骼肌对葡萄糖的摄取，改善机体糖代谢[14]。葡萄糖转运体是一类调控细胞外葡萄糖进入细胞内的蛋白，PGC-1α促进骨骼肌摄取葡萄糖的作用与其上调总葡萄糖转运体4(total glucose transporter 4，T-GLUT4)和膜葡萄糖转运体4(membranes of GLUT4，m-GLUT4)有关[15]。第二，促进线粒体生物发生和葡萄糖氧化磷酸化。研究显示，PGC-1α表达增加后可与核呼吸因子-1(nuclear respiratory factor 1，NRF-1)相互作用，进而参与调节线粒体转录因子A(mitochondrial transcription factor A，TFAM)、TFB2M、TFB1M、线粒体RNA聚合酶(RNA polymerase，POLRMT)和氧化磷酸化酶复合物的表达，刺激线粒体生物发生及葡萄糖氧化磷酸化[16-17]，从而降低血糖水平。第三，促进糖原生成。在具有萎缩表型的原代培养人骨骼肌细胞中，过表达PGC-1α可使磷酸化酶激酶的钙调节δ亚单位CALM1下调、糖原磷酸化酶失活，糖原分解减少、生成增加。骨骼肌对葡萄糖的摄取、利用和贮存是降低血糖的重要方式，上述研究说明，PGC-1α的表达可正向调节这些代谢过程，所以若从降血糖的角度来考虑，骨骼肌中PGC-1α的激活有利于缓解Ⅱ型糖尿病。

从调节血糖的角度来看，PGC-1α在不同组织中的上调发挥着不同的作用，如：在肝脏中PGC-1α的上调有助于升高血糖，而在骨骼肌中PGC-1α的上调有助于降低血糖。Ⅱ型糖尿病的发病是一个多组织器官共同参与的复杂病理过程，因此研发可靶向作用于特定组织的PGC-1α靶向药物是缓解Ⅱ型糖尿病的主要策略。

2.3 PGC-1α对高血压的调控作用肥胖，尤其是中心性肥胖是高血压的危险因素，且肥胖与高血压共存会进一步增加心脑血管疾病发病和死亡的风险。血管内皮功能障碍和氧化应激水平升高与高血压的发生发展有关。研究发现，PGC-1α可维持血管内皮稳定、减少氧化应激，从而发挥抗高血压的作用。

2.3.1PGC-1α调控血管内皮功能 血管内皮功能障碍是促进高血压发生发展的重要因素。在正常生理条件下，血管内皮释放的NO在维持血管的正常功能中起着重要的作用，血管内皮NO生成的关键酶是内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)。多项研究显示，PGC-1α可通过调控eNOS的功能来调节血管内皮功能：Craige等[18]发现，血管内皮特异性PGC-1α过表达可激活ERRα，促进eNOS的表达，增强NO的活性，改善血管功能障碍；Li等[19]发现，PGC-1α过表达通过激活磷酸肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)/Akt信号通路，或者通过减少蛋白磷酸酶2A(protein phosphatase 2A，PP2A)磷酸化、抑制PP2A-A/eNOS相互作用，来促进eNOS中第1177位丝氨酸的磷酸化，改善血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，AngⅡ)诱导的eNOS功能障碍；Zhao等[20]发现，PGC-1α过表达可抑制eNOS的解偶联，增强血管内皮NO的生成。由此可见，上调PGC-1α可增强eNOS功能，促进NO的生成，进而改善血管内皮功能。

2.3.2PGC-1α调控氧化应激水平 PGC-1α的缺失或下调可引起氧化应激水平升高。在小鼠实验中，PGC-1α缺失导致心肌线粒体抗氧化酶：超氧化物歧化酶2(superoxide dismutase 2，SOD2)、过氧化物酶(peroxiredoxin，Prx)Prx3、Prx5和硫氧还蛋白(thioredoxin，Trx2)下调，引起心肌氧化应激的轻微增加。在失血性休克的大鼠模型中，PGC-1α蛋白含量的下降与海马组织线粒体抗氧化酶的下降及氧化应激水平的升高有关[21]。此外，在高氧暴露下，PGC-1α缺失小鼠活性氧产生增加，导致血管内皮生长因子-A(vascular endothelial growth factor A，VEGF-A)的组成性激活，引起血管生成障碍、损害血管内皮稳定[22]。这说明PGC-1α的缺失引起的氧化应激水平升高与血管功能受损有关。与PGC-1α的缺失相反，上调PGC-1α可降低氧化应激水平。研究显示，在氧化应激条件下，p38 MAPK/PGC-1α通路的激活可上调UCP2的表达，降低延髓头端腹外侧区线粒体氧化应激水平，缓解氧化应激相关神经源性高血压[23]。总的来说，上调PGC-1α有助于降低机体氧化应激水平。

Fig 2 Regulation of PGC-1α in hyperlipidemia, type II diabetes and hypertension

虽然临床上高血压的治疗方法多样，但由于病因复杂，目前此类疾病仍无根治的疗法。已有大量研究显示，上调PGC-1α可改善血管内皮功能、降低氧化应激水平，缓解高血压。因此，以PGC-1α为靶点的药物研发可为高血压的治疗提供新的思路。

3 结语

PGC-1α蛋白在多种组织器官中都有表达，作为一种转录共调节因子，PGC-1α蛋白可与诸多转录因子相互作用，调节机体糖脂代谢、血管内皮功能与氧化应激，参与肥胖相关代谢性疾病病理过程的调控。在特异性组织器官中激活PGC-1α可缓解高脂血症、Ⅱ型糖尿病、高血压的相关症状，但是由于机体中代谢机制存在复杂的正负反馈网络，在部分情况下PGC-1α的激活可能不利于特定病理情况的改善。因此，针对肥胖相关代谢性疾病不同的病理现象和机制，差异性提高药物的组织靶向性，将成为以PGC-1α为靶点的药物研发的新方向。