雌激素与绝经后女性铁蓄积相关骨丢失的相关性分析

郝彦明，王洪震，方玲娜，何大伟，高 焱，张盼盼，徐又佳，李 翀

（1.昆山市第一人民医院骨科，江苏 昆山 215300；2.昆山市第一人民医院内分泌科，江苏 昆山 215300；3.昆山市第一人民医院实验检验中心，江苏 昆山 215300；4.苏州大学附属第二医院骨科，江苏 苏州 215004）

随着社会人口老龄化，骨质疏松症的发病率日益增加，骨质疏松性骨折患者也越来越多，然而，老年人预防意识差、治疗方法不完善，一旦发生骨折后手术难度大、致残致死率高。江苏昆山地区为经济发达地区，经济实力连续居全国县级市之首，随着社会发展，城市人口已突破300万 人，骨质疏松及骨质疏松性骨折患者日趋增多。因此，近些年有关骨质疏松症发生原因、防治方法的研究非常丰富，不过，由于骨质疏松症的发生发展机制复杂，到目前为止，Ⅰ型（绝经后）骨质疏松症疗效依然不完全满意；所以，许多新的研究理念应运而生。

在各项研究中，“铁代谢与骨质疏松症相关”是国内、国外一个新的研究热点。血清铁蛋白是反应体内铁储存的指标，Kim等[1]通过对健康人群调查提出骨量丢失和同期体内血清铁的增加明显相关。国内徐又佳等[2-3]提出，铁蓄积在骨质疏松诊治中有重要意义，并且铁稳态与骨质疏松有密切关系。Jian等[4]研究发现，随着年龄的增加，围绝经期女性的雌激素水平逐渐降低，而血清铁蛋白则逐渐增加。

因此，对于Ⅰ型骨质疏松症与铁代谢的相关性，仅提出“铁蓄积”或“雌激素缺乏”的单一危险因素显然是不够全面的，本研究拟通过综合分析绝经前后女性铁蛋白、雌激素和骨密度（BMD）三者的关系，探讨雌激素与人体铁含量对Ⅰ型骨质疏松症的潜在影响及可能的机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 对2016年8月—2018年8月在昆山市第一人民医院体检的绝经前后女性人群进行BMD、血清铁蛋白和雌激素检测，记录检查人群的年龄、体重和身高，485 名符合调查条件者作为研究对象。年龄29～88 岁，调查对象均满足：(1)来自昆山市地区；(2)常住昆山市；(3)健康汉族人群；(4)除外严重肝肾疾病及影响骨代谢的各种急、慢性疾病，类风湿性关节炎、内分泌疾病、肿瘤、血液系统疾病者；(5)排除长期服用双膦酸盐、降钙素、雌激素、类固醇激素等影响骨代谢药物者；(6)肝肾功能指标显著异常者。

1.2 研究方法 采用美国Lunar公司生产的DPX-NP双能X线骨密度仪，测定调查对象腰椎L1-4和髋部BMD值，将所有受试者按照BMD T值分组：髋部和腰椎L1-4部位BMD T＞－1.0为骨量正常，－1.0～－2.5为骨量减低，T≤－2.5为骨质疏松症。记录被检查者的体重指数（BMI），每日测量前均须对仪器及腰椎模型和股骨质量进行调试，达到仪器精确度及准确度要求。血清铁蛋白、雌激素检查采用常规标准，取空腹血清标本检测，采用电化学发光法检测血清铁蛋白，仪器型号：Cobas 600（Roche，日本）。

1.3 统计学方法 采用SPSS 26.0统计软件对数据进行相关统计学分析，P＜0.05被认为差异具有统计学意义。正态分布数据以（±s）表示，偏态数据以中位数和四分位间距表示。采用Spearman相关性分析比较BMD与雌激素和血清铁蛋白等影响因素之间的相关性。运用Logistics回归分析评估影响BMD的独立危险因素。

2 结果

2.1 研究对象测量指标的数据特征 本研究最终共纳入485 名受试者（240 名绝经前女性和245 名绝经后女性）。绝经前女性的平均年龄为(43.4±3.5)岁，绝经后女性为(52.7±4.3)岁。绝经前女性和绝经后女性血清铁蛋白水平中位数分别为35.3 ng/mL和110.5 ng/mL，两者差异具有统计学意义（P＜0.001）（表1）。绝经后女性的雌激素水平中位数为21.3 pg/mL，较绝经前女性显著降低（P＜0.001）。绝经后女性的腰椎及股骨颈BMD较绝经前女性也显著降低（P＜0.001）。（表1）

表1 研究人群基本特征

2.2 绝经前后女性BMD与血清铁蛋白、雌激素的相关性分析 在绝经前女性中，仅BMI与腰椎、股骨颈BMD呈显著正相关；在绝经后女性中，年龄、血清铁蛋白与腰椎、股骨颈BMD呈负相关，BMI、雌激素与BMD呈正相关。（表2）

表2 BMD与体成分影响因素的相关性分析

2.3 血清铁蛋白与雌激素的相关性分析 本研究对绝经前后女性血清铁蛋白和雌激素水平进行了Spearman相关性分析，结果显示，绝经后女性血清铁蛋白与雌激素呈负相关（r＝－0.512，P＝0.000），而在绝经前女性中两者不存在相关性（r＝－0.045，P＝0.786）。

2.4 绝经后女性雌激素、血清铁蛋白对骨量影响的Logistics回归分析 随后，本研究进一步采用多元Logistics回归模型分析以验证血清铁蛋白和雌激素对绝经后女性BMD的独立影响。根据上述相关性分析结果，该模型纳入了年龄、BMI、雌激素和血清铁蛋白。由于雌激素和血清铁蛋白呈偏态分布，本研究根据三分位法将绝经后女性的雌激素和血清铁蛋白浓度分为三组（雌激素：Q1为≤18 pg/mL，Q2为18～37 pg/mL，Q3为＞37 pg/mL；血清铁蛋白：Q1为≤58.9 μg/L，Q2为58.9～135.2 μg/L，Q3为＞135.2 μg/L）。进一步，本研究根据雌激素和血清铁蛋白三分位数对骨质减少或骨质疏松的发病风险进行了多变量Logistics回归分析。结果显示，在控制年龄和BMI后，血清铁蛋白是绝经后女性BMD下降的独立危险因素，雌激素是防止绝经后女性骨丢失的保护因素。其中，血清铁蛋白高浓度组（Q3）和中浓度组（Q2）患骨质减少或骨质疏松症的风险分别是低浓度组（Q1）的2.421倍和2.690倍；雌激素高浓度组（Q3）和中浓度组（Q2）患骨质减少或骨质疏松症的风险分别是低浓度组（Q1）的0.156倍和0.458倍。（表3）

表3 绝经后女性骨量减低或骨质疏松患病风险的多元Logistics回归分析

3 讨论

随着社会老龄化到来，骨质疏松症发病率越来越高，尤其在绝经后女性中，出现骨质疏松骨折的患者越来越多，已逐渐成为影响老年人群健康的全球性问题。这些年有关绝经后骨质疏松症发生原因、防治方法的研究非常丰富，其中，研究较为广泛的是雌激素缺乏。以往研究已经证实，绝经后女性骨丢失的加速可能与雌激素缺乏有关，绝经后雌激素缺乏使得雌激素对骨形成的正性调控减弱，同时导致破骨细胞活跃，从而加速骨丢失。但截止目前，雌激素缺乏还不能充分解释绝经后骨质疏松的发病原理。在各项新理念研究中，“铁代谢与骨质疏松症相关”是国内、国外一个新的研究方向。本研究通过对绝经前后女性对比分析，探索雌激素、血清铁蛋白、BMD三者的相互关系，明确铁蓄积对绝经后骨质疏松是否存在独立影响。

本研究发现绝经前后女性血清铁蛋白和雌激素水平差异具有统计学意义。在绝经后女性中，血清铁蛋白水平较绝经前显著升高，而雌激素水平显著降低。一种可能的假设为，绝经后铁蛋白水平的升高可能与月经停止后铁随月经血排除减少相关[5]。目前，人体内铁储量和雌激素相关性的研究较少，本研究中，铁蛋白和雌激素的相关性分析显示，绝经后女性的铁蛋白和雌激素呈显著负相关。Merchant等[6]发现在地中海贫血患者中，雌激素水平较低患者的血清铁蛋白水平明显高于正常组。Ikeda等[7]发现在OVX小鼠中雌激素通过铁调素和转铁蛋白参与铁代谢，雌激素缺乏引起肝铁调素的表达降低，并引起十二指肠中的转铁蛋白表达增加，最终导致OVX小鼠铁储备增加。Yang等[8]发现雌激素可以通过铁调素启动子上游的一个雌激素反应元件半位点降低铁调素mRNA的表达，从而增加铁的吸收和从细胞中释放铁。这提示了绝经后铁蓄积形成的一种新可能，即绝经后雌激素水平下降导致了人体内铁储量的增加。

为研究血清铁蛋白和雌激素对绝经前后女性BMD的独立影响，本研究首先进行了两者与BMD的相关性分析。结果显示，在绝经前女性中，血清铁蛋白和雌激素与BMD未见明显相关性；而绝经后，血清铁蛋白与BMD呈显著负相关，雌激素与BMD呈显著正相关。进一步Logistics回归分析显示，在控制其他混杂变量后，雌激素和血清铁蛋白均对绝经后女性骨量减低或骨质疏松的发生有独立影响。其中，在排除年龄、BMI和雌激素的影响后，绝经后女性体内血清铁蛋白浓度的增加依旧会导致其骨丢失风险的增加，进一步证实了铁蓄积是绝经后女性骨丢失的独立危险因素。

最早，国内外学者发现在需要长期输血的血液病患者，如地中海贫血患者，慢性贫血或慢性失血患者中，大多数存在铁过载现象，同时伴随BMD下降。血清铁蛋白与BMD的关系引起了众多学者的关注，Sadat-Ali等[9]通过检测87 例血色沉着病患者的BMD和铁代谢相关指标后发现，血清铁蛋白水平与腰椎BMD呈负相关；Schnitzler等[10]研究骨质疏松性股骨颈骨折患者后提出，骨质疏松的发生与体内铁含量增多有关；Kim等[11]对1 729 名健康人群进行3 年的研究得出结论，血清铁蛋白升高是加速骨量丢失的危险因素；Kim等[12]还发现，年龄超过45 岁女性、高血清铁蛋白、骨量减少与骨质疏松性骨折风险增加密切相关。

本研究发现，与股骨颈BMD相比，绝经后女性的腰椎BMD与血清铁蛋白具有更为明显的相关性。Tsay等[13]及赵国阳等[14]也研究发现，输血相关铁蓄积患者的腰椎BMD下降比股骨颈BMD更为明显。分析原因认为，腰椎骨质以松质骨为主，松质骨内的骨转换更为活跃，铁蓄积可明显促进骨转换，因此铁蓄积对松质骨的影响更为明显。

仅仅研究BMD与血清铁蛋白之间的关系有其局限之处，与血清铁蛋白不同，铁元素在骨组织沉积量需经长期生物化学变化而形成，较为稳定，因此，骨铁含量更能直接反映骨组织的铁储量状态[10]。我们需要在不同BMD的患者或动物模型中提取骨组织，研究骨组织内骨铁含量以更准确地分析铁代谢与骨代谢之间的关系。Liu等[15]研究认为铁在骨组织沉积主要发生在矿化骨和类骨质之间，属于矿化前沿。

本研究需要继续收集样本，并且将样本进一步细化分类，通过分析研究对象是否服用维生素D或钙剂、降钙素，对比研究BMD和体内铁蓄积的关系，以探寻影响骨质疏松的诸项因素，为早期预防骨质疏松提供良好的措施。

综上所述，本研究证实了铁与雌激素会共同对绝经后女性的BMD产生影响，并且两者存在相反作用。研究发现，在控制年龄、BMI和雌激素对BMD的影响后，进一步证实了铁蓄积是绝经后女性骨量下降的独立危险因素，但在绝经前女性中未见明显相关性。因此，对于绝经后女性，除了关注雌激素缺乏带来的生理改变，也应注意监测铁蛋白水平，早期诊断和预防，降低和延缓铁蓄积相关骨质疏松的发病率。