基于名医传承平台研究李曰庆教授治疗男性不育症处方用药规律

赵琦,李海松,王继升,代恒恒,冯隽龙,杨振,宣志华*

(1.北京中医药大学第一临床医学院，北京 100029;2.北京中医药大学东直门医院男科，北京 100700;3.北京中医医院顺义医院男科，北京 101300)

WHO对于男性不育症的定义为夫妻双方在未避孕条件下，有规律的性生活1年以上配偶仍未怀孕，其中由男方因素造成的生殖障碍性疾病[1]。由于现代饮食习惯，生活节奏的改变，男性不育症的发病率不断升高，同时男性精子质量逐年下降。最新的流行病学显示，全世界范围内不孕不育的发病率为15%～18%，其中男方因素造成不育的比例已超过40%[2]。值得引起重视的是，目前有关男性不育症的治疗指南中，尚无有明确治疗作用的特效药物问世，目前治疗多以对症用药为主，临床疗效不佳。

男性不育症属于中医“无子”“艰嗣”范畴，中医在男性不育症的治疗方面历史悠久，具有一定的诊疗特色。国家名老中医药专家李曰庆教授行医五十余载，擅用中医及中西医结合等方法诊治男性不育症患者万余人，并在男性不育症的治疗方面创新性提出了“微调阴阳”的治疗大法和“六五四二，左右中和”的用药理念，临床中取得一定疗效[3]。本文将利用名医传承辅助平台，对李曰庆教授治疗男性不育症方药进行配伍规律分析，以总结教授临床用药思路，挖掘教授治疗男性不育症方药的理论和临床信息，从而丰富临床男性不育症的治疗思路和提高临床疗效。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究将纳入李曰庆教授于2019年1月1日—2019年12月31日就诊于北京中医药大学东直门医院男科的男性不育症患者病例。

1.1.1 诊断标准

已婚夫妇规律的性生活1年以上，未采取任何避孕措施，排除女方因素，由男方因素导致的女方不孕者，称为男性不育症。男性不育症的诊断标准：(1)少精子症诊断标准：0.0×106/mL<精子浓度<15×106/mL；(2)弱精子症诊断标准：前向运动精子活动率(PR)≤32%；精子总活动力(PR+NP)≤40%；(3)精液量减少：单次排精的精液量<1.5 mL；(4)液化异常：精液完全液化时间>30 min，根据其不液化的程度分为不完全液化、完全不液化；以上诊断标准主要根据WHO第五版有关精液参数的相关标准进行制定[4]。

1.1.2 病例纳入标准

(1)满足男性不育症诊断标准者；(2)根据精液采集标准连续两次采集结果异常者；(3)近两周内未服用相关疾病药物治疗者；(4)门诊连续就诊次数超过3次者。

1.1.3 病例排除标准

(1)配偶诊断为女性不孕症者；(2)男方合并有性功能障碍、先天性生殖器畸形等生殖泌尿系统器质性疾病者；(3)既往有严重心脑血管基础疾病，及肝肾功能不全者；(4)过敏易感体质及不愿意配合中药治疗者；(5)近三月诊断有神经、精神类疾病者；(6)近3个月参加过其他临床研究者；任意符合上述六项之一者，即符合排除标准，予以排除，不纳入本研究。

1.2 药物规范化整理

参照《中药别名速查大辞典》对中药别名及俗称予以规范；参照全国高等中医药院校“十二五”规划教材《中药学》《中药大辞典》内容予以规范，并对其中药功效进行归类。

1.3 研究工具

应用“中医传承辅助平台(V2.5)”软件对纳入的病案进行整理及数据分析，该软件由中国中医科学院中药研究所提供。中医传承辅助平台(以下简称平台)是集名老中医经验传承，临床医师经验总结和中药新药处方为一体的综合性辅助平台[5]。

1.4 数据录入

将患者的基本信息，包括姓名、年龄、就诊时间、中医诊断、西医诊断、方药录入平台，由两人背对背录入并相互核对正确性。确保无误后，利用平台的“数据分析”模块中“方剂分析”功能以及“统计报表”模块中的“方剂分析”功能[6]，分析用药规律。

1.5 数据分析

通过平台中“数据分析”模块中“方剂分析”进行数据分析。为提高软件运算精度，设置“支持度”为650和“置信度”为0.90进行组方规律分析；设置“相关度”为5和“惩罚度”为2进行新方分析，导出上述分析结果并进行网络可视化展示。

2 结果

2.1 药物使用频次、频率分析

本次研究共纳入711首处方，包含159味中药，药物出现的频数总计14 463次，平均每张处方用药20味，使用频率最高的是生地黄和熟地黄，共使用711次，其中使用频率为4.92%；其次为枸杞子，其使用频数为700；使用频率为4.84%。其中频数排在前十位的中药为生地黄、熟地黄、枸杞子、菟丝子、覆盆子、五味子、山茱萸、牛膝、黄芪、茯苓。使用频数前二十位的药物,见表1。

表1 药物使用频次前二十位统计表

2.2 药物四气五味归经统计

四气五味归经结果显示，四气中运用温性药物最多，占45.5%，平性和凉性药物次之，分别占26.9%和25.8%，寒性和热性药最少分别为1.5%和0.2%；五味中甘味药物最多，占51.7%，苦味占17.2%，酸味占12.7%，辛味占9.7%，咸味占5.4%，涩味占3.2%；归经中肾、肝经最多,其次为肺、脾、心、胃、小肠、心包,大肠、胆、膀胱、三焦经的中药最少。详细结果见图1。

图1 药物归经使用频次

2.3 方剂组方规律分析

在传承系统的方剂分析模块中，运用“组方规律”分析选项，设定“支持度个数”为650，“置信度”为0.9，计算得到核心药物组成共计9味，包含898种药物组合。将系统分析得到的组合按照出现频次由小到大的顺序依次排列，表2中列举频次排名前10位药物组合。并将核心药物组成以网络化形式展现，如图2。

表2 处方中使用频次排名前10的药对组合

图2 核心药对网络展示

2.4 基于复杂熵聚类分析得到的核心组合和新方组合

在以上核心组合提取的基础上，运用无监督熵层次聚类算法，得到4个新处方，见表3。网络展示见图3。

表3 核心聚类方药组合

图3 新方药物网络展示

3 讨论

男性不育症属于中医“少子”“无嗣”的范畴。中医学对于生育的认识历史久远，《易经》中写道“男女媾精，万物化生”，指出男女交合才能孕育人类。《内经》中对于男性的生殖生理有较为系统论述，并提出“天癸”为男性生殖能力的物质基础，男性以“肾”为核心的男科学理论。张仲景在《金匮要略》中云“男子脉浮弱而涩，为无子，精气清冷”，将男性不育的原因归于“虚劳”范畴，认为男子肾精不足为男性不育症的核心病机[7]。明代医家张介宾在此基础上提出著名的命门学说，认为“命门总主乎两肾，而两肾皆属于命门，故命门者，为水火之府，为阴阳之宅，为精气之海，为生死之窦”。并由此创立了治肾的两首重要方剂左归丸和右归丸，均在男性不育症的治疗中拥有重要地位[8]。

李曰庆教授临证五十余年，在男性不育症的治疗方面积累了丰富的经验。教授认为，男性不育症与肝、脾、肾相关，但以肾为核心。生理上，肾内藏阴阳两端，肾阴、肾阳一端亏耗均可影响男性生精，造成男性不育。患者若先天不足，加之后天失养，肾阳不充，外不能温煦机表出现畏寒，内不能温养外肾，生精不足，造成不育；或患者过行房事，病久及肾，暗耗阴精，肾精不足，阴无以成形，致精液稀少，精子数不足，同样可造成不育[9]。因此，教授在男性不育症临证中提出“微调肾阴肾阳”治疗大法，以阴阳平和为期，也与古典中庸文化相切合，为临床治疗男性不育症提供理论指导；用药方面，教授在男性不育症提出“左右中和，六五四二”用药范式，主以左归丸、右归丸、中和种子丸、六味地黄丸、五子衍宗丸、四君、四物、二至和二妙丸等经典方药随证加减[10]。本研究通过中医传承辅助平台，规范筛选教授治疗男性不育症验案、效案进行综合统计分析，并将结果总结如下。

3.1 高频性味，体现阴阳平衡

本研究通过对711首方剂所包含药物四气五味分析可看出。在中药药性上，李曰庆教授治疗男性不育症时用药以温、平、凉为主，其中以温性最多，平性药物次之，凉药频次排序第三。李曰庆教授在男性不育症临床治疗上强调“微调阴阳”，这个“微调”就体现在教授处方用药多喜用药性平和之辈，用药温凉寒热搭配得当，强调攻补同用。教授常常教导学生，在男性不育症的治疗上不应乱投补益之剂，处方一味温补则伤于阴液，精液黏滞；更不能过度攻伐，用药过于寒凉则生精下降，精子活力下滑。教授在用药上，温阳不用干姜、附子辛燥之品，清热不选石膏、黄柏等苦寒之物，而选用微调阴阳之品，以达到阴阳平衡，阴阳互根互用。中药药味上，统计结果以甘味药最多，苦、酸、辛味次之，咸和涩味药物少用。甘味药能补、能和、能缓，具有滋养补益功效；苦能泄、能燥、能坚，具有清热散结功效，苦甘合用，有攻补兼施之用。酸味药能收，能涩，与甘味药合用，有“酸甘化阴”之妙，以助滋补肾阴；辛味药，能行，能散，同用甘味药，取“辛甘化阳”之理，以温阳补肾，二者暗合教授“微调阴阳”用药思路[11]。

3.2 高频用药，浓缩用药范式

高频用药可统计教授临证处方的常用中药，前十位为生地黄、熟地黄、枸杞子、菟丝子、覆盆子、五味子、山茱萸、牛膝、黄芪、茯苓。其中枸杞子味甘，性平,具有滋补肝肾，益精明目功效。菟丝子味甘，性温，具有温补肝肾，固精缩尿之效。枸杞子益阴填精为阴，菟丝子温阳壮肾为阳，一阴一阳，暗合教授微调阴阳，使阴阳平衡之意，左归丸、右归丸组成成分中都有菟丝子和枸杞子。枸杞子、五味子、菟丝子、覆盆子又为五子衍宗丸核心组成药物，四种药物均为植物种子，类比中医以形补形，以种子化生精，世人高度评价五子衍宗丸为“古今种子第一方”[12]。生地黄、熟地黄、山茱萸又为中和种子丸组成，生熟地味甘，山茱萸味酸，酸甘化阴以助滋阴补肾。《素问·阴阳应象大论》中云：“精不足者，补之以味。”教授认为，男性之精为一身之本，肾精不足需以厚味滋养。生黄芪、茯苓暗合四君健脾益气之功，温运后天以助先天。由此可见，教授临证用药时，并非将“左右中和，六五四二”用药范式简单加合，而是浓缩古方之精华，将其有机结合，用药精巧灵活，配伍详略得当，在临床中屡见其效。

3.3 聚类分析，古方今用，体现新意

通过对核心药物进行聚类分析，可挖掘教授治疗男性不育症新配伍。此次聚类分析结合中医理论可将新处方分为两类:第一类包括石斛、麦冬、玄参、天冬,诸药配伍可滋阴益肾，适用于肾阴虚型患者;第二类包括覆盆子、车前子、山茱萸、黄芪、山药、生地黄、熟地黄等，诸药配伍以健脾补肾为主，多用于脾肾亏虚型患者。此次聚类分析的结果较少，证型较单一，考虑临床中男性不育症患者多无明显不适症状，仅在检查中发现精液参数异常就诊，中医辨证阴阳偏颇多不明显，正因如此，教授临证中才提出“微调阴阳”治疗理念，也体现出教授对于不育症治疗全新思路。

本次研究基于中医传承辅助系统平台，对李曰庆教授治疗男性不育症用药规律进行研究，得到了教授临床常用药物及配伍关系。此次数据挖掘分析也是对教授“微调肾阴肾阳”治疗理念和“左右中和，六五四二”用药思路清晰的展示，为后人研究中医药治疗男性不育症提供了新的思路和角度。无可否认，利用关联规则和聚类研究得到的组方规则、核心组合和新处方等还需要进一步临床验证，因数据挖掘方法本身亦具有一定的局限性，需要结合中医药理论与实践进行综合分析评价。