血清HE4、HK10与腹腔镜肿瘤细胞减灭术治疗卵巢癌预后的相关性

宋金杏

（河南科技大学第一附属医院妇科，河南 洛阳 471000）

卵巢癌是妇科常见恶性肿瘤，由于卵巢深居盆腔，体积小，缺乏典型症状，因而患者确诊时往往处于晚期[1]。目前，肿瘤细胞减灭术是临床治疗卵巢癌晚期患者的常用术式，能够最大限度地切除病灶组织，抑制病情进展。但相关研究表明，晚期卵巢癌患者在行肿瘤细胞减灭术治疗后仍有一定的复发率和病死率，预后情况较差[2]。因此，积极探究相关实验室指标以预测卵巢癌患者腹腔镜肿瘤细胞减灭术治疗预后状况极为重要。

血清人附睾分泌蛋白4（Human epididymis protein 4，HE4）是一种分泌性糖蛋白，也是常见的肿瘤标志物[3]；而人激肽释放酶10（Human kallikrein 10，HK10）为属于人激肽释放酶家族，能够诱导细胞凋亡，在多种妇科肿瘤疾病的诊断中显示出较高的应用价值，但缺乏卵巢癌的相关研究[4]。基于此，本文通过分析血清HE4、HK10水平与卵巢癌患者腹腔镜肿瘤细胞减灭术治疗预后的相关性，以期为临床预测卵巢癌患者的预后提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究方案经医学伦理委员会审核及批准，所有患者及家属均自愿签署知情同意书。随机选取2017年3月至2018年9月于我院进行诊治的卵巢癌患者70例，所有患者年龄32～58岁，平均年龄43.09±2.51岁；TNM分期：Ⅲa期19例，Ⅲb期28例，Ⅲc期17例，Ⅳ期6例。

纳入标准：符合《妇产学科（第八版）》[5]中关于卵巢癌的诊断标准；原发肿瘤病灶直径≤12 cm。

排除标准：严重精神系统疾病；肝肾功能障碍；妊娠或哺乳期女性；参与研究前6 m内已接受其他手术治疗。

1.2 方法

1.2.1 酶联免疫吸附法测定血清HE4、HK10水平

采集患者入院次日清晨空腹静脉血4 mL，经3000 r·min-1离心10 min后取上清液，使用双抗夹心酶联免疫检测试剂盒（上海数康生物科技公司）测定血清HE4、HK10水平。

1.2.2 腹腔镜肿瘤细胞减灭术

所有患者全麻后取膀胱截石位，在脐孔处作10 mm切口并置入腹腔镜，注入CO2建立气腹，观察病灶情况；使用LS1036血管闭合切割器（泰克公司）切除子宫血管与宫旁组织，在附件处理时切除韧带；使用ACE36E超声刀（强生公司）清扫盆腔淋巴结、大网膜及转移灶；温生理盐水冲洗盆腹腔，使用可吸收线连续缝合阴道残端。

1.2.3 预后评估

术后随访2 y，统计70例卵巢癌患者腹腔镜肿瘤细胞减灭术治疗后病死情况。

1.3 统计学处理

所有数据采用SPSS24.0软件进行处理，计量资料以均数±标准差（±SD）表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料用百分比（%）表示，采用χ2检验；绘制受试者工作曲线（Receiver operating characteristic，ROC）得到曲线下面积（Area under the curve，AUC），检验血清HE4、HK10水平对卵巢癌患者腹腔镜肿瘤细胞减灭术治疗预后的预测价值，AUC值＞0.9提示预测性能较高，0.71-0.90提示有一定预测性能，0.5-0.7提示预测性能较差；卵巢癌患者生存分析采用Kaplan-Meier生存曲线检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 卵巢癌患者腹腔镜肿瘤细胞减灭术治疗预后情况

术后随访2年，70例卵巢癌患者中病死19例，病死率为27.14%。以病死为终点事件，随访期间无失访，平均生存时间为20.36 m（95%CI：18.92～21.79），见图1。

图1 卵巢癌患者Kaplan-Meier生存曲线

2.2 不同预后情况的卵巢癌患者术前血清HE4、HK10水平比较

术后随访2年病死的19例患者（病死组）血清HE4、HK10水平均明显高于51例生存组患者（P＜0.05），见表1。

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2.3 血清HE4、HK10水平对卵巢癌腹腔镜肿瘤细胞减灭术预后的预测价值

绘制ROC曲线发现，血清HE4、HK10水平及联合检测预测卵巢癌患者腹腔镜肿瘤细胞减灭术治疗预后的AUC值分别为0.716、0.805、0.889，有一定预测性能，见图2。各检验变量对应参数详见表2。

图2 血清HE4、HK10水平在卵巢癌患者腹腔镜肿瘤细胞减灭术治疗预后中的预测价值

表2 检验变量对应参数

3 讨论

多数卵巢癌患者在确诊时已为晚期，瘤体负荷较大，病变范围广，常规手术无法实现治疗的效果[6]。而腹腔镜肿瘤细胞减灭术能够在腹腔镜的辅助下直观显现病灶组织，并利用血管闭合切割器和超声刀切除肿瘤，尽可能使肿瘤直径＜2 cm[7]。但研究表明，晚期卵巢癌患者行肿瘤细胞减灭术后生存率仍难以得到有效保障，而早期探寻理想的实验室指标以预测患者预后情况，对术后治疗方案的制定极为重要[8]。本研究显示，术后2年，70例卵巢癌患者病死19例，病死率为27.14%，且病死组患者血清HE4、HK10水平均高于生存组患者，提示血清HE4、HK10可能能够有效预测卵巢癌患者腹腔镜肿瘤细胞减灭术治疗后的预后情况。初步分析原因：HE4是由124个氨基酸组成其编码的蛋白，在卵巢中过度表达可增强SKOV-3细胞的异形能力和细胞在G2/M期的募集，从而促进癌细胞向周围组织侵袭[9-10]；同时，HE4能够调控卵巢癌丝裂原活化蛋白激酶Mmitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路，增强卵巢癌细胞增殖、浸润和转移等[11-12]。因此，术前HE4水平越高则提示卵巢癌病情越严重，残留病灶更大，故肿瘤细胞减灭术治疗预后较差。HK10是一种多功能的细胞因子，其生物学效应主要取决于靶器官的受体类型，能够直接或间接地水解细胞外基质蛋白，促进肿瘤浸润和转移，调节血管再生[13]。同时，HK10蛋白家族成员之间能够相互激活、形成瀑布式反应，参与肿瘤的浸润转移；当血清HK10水平较高时，可直接作用于血管内皮生长因子，刺激细胞分化增殖，增加血管通透性，加速癌细胞进入血液循环[14-15]。本研究绘制ROC曲线发现，血清HE4、HK10水平及联合检测预测卵巢癌患者腹腔镜肿瘤细胞减灭术治疗预后的AUC值分别为0.716、0.805、0.889，进一步证实了血清HE4、HK10水平联合检测对卵巢癌患者手术预后的预测具有积极意义。

综上所述，血清HE4、HK10水平检测在卵巢癌患者腹腔镜肿瘤细胞减灭术治疗预后评估中具有较高的应用价值，即血清HE4、HK10水平越高，则患者预后越差。