奥拉帕利联合TP化疗治疗晚期卵巢癌患者的疗效及毒副反应分析

张晓娟

（河南科技大学第一附属医院肿瘤内科，河南 洛阳 471003）

卵巢癌属于总体发病率不高，但危害程度较大的女性生殖系统恶性肿瘤，早期可无任何不适表现，通常随着疾病的发展，会出现腹部肿块，腹痛和尿频尿急等症状，但上述症状不典型，因此大部分患者发现时已处于卵巢癌中晚期[1]。

如何提升晚期卵巢癌患者的治疗效果以提高患者生活质量是目前临床研究的热点[2]，紫杉醇+顺铂的化疗方案是目前临床用于治疗晚期卵巢癌患者的常用方案；但需要静脉使用，因此在化疗维持治疗中药物毒副反应较大，患者依从性差。奥拉帕利（Olaparib）是一种口服多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（Poly-ADP-ribose polymerase，PARP）抑制剂，是目前治疗卵巢癌的新型靶向药物，对乳腺癌易感基因（Breast cancer susceptibility genes，BRCA）突变型卵巢癌具有确切的疗效，同时由于安全性良好、且为口服片剂易于服用，使患者治疗的依从性明显提高。本研究通过对晚期卵巢癌患者应用奥拉帕利联合TP化疗方案治疗分析联合治疗的疗效及毒副反应评估，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2018年6月至2019年10月我院肿瘤科收治的晚期卵巢癌的患者132例的临床资料，按照治疗方案不同分为联合组（奥拉帕利联合TP化疗）和基础组（TP化疗治疗），每组66例。联合组患者年龄32～64岁，平均年龄44.32±6.37岁，病程1～5 y，平均病程2.16±1.09 y；根据病理类型分为：上皮性卵巢癌26例，透明细胞癌15例，输卵管癌12例，原发性腹膜癌13例；基础组患者年龄30～63岁，平均年龄43.68±7.24岁，病程1～5 y，平均病程2.38±1.02 y；根据病例类型分为：上皮性卵巢癌28例，透明细胞癌14例，输卵管癌11例，原发性腹膜癌13例；两组患者在年龄，病例类型等临床资料比较上无差异（P＞0.05），具有可比性。

纳入标准：所有患者均符合晚期肿瘤癌的相关诊断标准[3]且经病理学检查后确诊；入院前未经过相关治疗；未合并其他恶性肿瘤；患者临床资料完整且资源签署知情同意书。

排除标准：合并重要器官严重疾病者；卡式功能状态评分（Karnofsky，KPS）[4]评分＜50分者；有相关药物过敏史或者过敏体质者；有精神疾病的患者。

1.2 方法

基础组患者接受TP化疗方案（紫杉醇+顺铂）治疗，方法如下：以21 d为周期，治疗3个周期，在每个治疗周期第1 d，静脉注射紫杉醇注射液（海南紫杉园制药有限公司生产；国药准字H20066558；5 mL：30 mg）150 mg·m-2；并静脉滴注顺铂（齐鲁制药有限公司生产；国药准字H20073653；20 mg）50 mg·m-2+0.9%氯化钠注射液500 mL。

联合组患者在基础组患者的治疗方案基础上，在每个化疗周期的第1至第10 d口服奥拉帕利片（AstraZeneca AB生产；H20180048；100 mg）200 mg Bid，服药期间若出现不良反应可减少药量至150 mg Bid，若患者出现不可接受的毒副反应即中止用药并给予相应的治疗。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效对比

根据实体肿瘤疗效评价标准[5]（Response evaluation criteria in solid tumors，REcIST）对患者治疗后的近期疗效进行评价：完全缓解（Complete response，CR）：治疗后所有病灶完全消失，而且病灶完全消失至少持续4 w以上；部分缓解（Partial response，PR）：通过治疗病灶减少50%以上并且至少持续4 w以上；稳定（Stable disease，SD）：病灶大小或数量无变化或增大＜25%，或减少＜50%，并且至少持续4 w以上；进展（Progressive disease，PD）：病灶增大25%以上。客观有效率=（PR+DR）例数/总例数，疾病控制率=（PR+DR+SD）例数/总例数；远期疗效：对所有患者定期进行电话随访或者门诊随访，为期1 y，统计患者的复发率。

1.3.2 毒副反应对比

统计两组患者治疗过程中的毒副反应发生情况，包括贫血，白细胞减少，脱发，肝损伤以及恶心呕吐。

1.4 统计方法

所有数据采用SPSS18.0软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±SD）表示，采用t检验；计数资料以率或构成比表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效对比

联合组客观有效率和疾病控制率明显高于基础组（P＜0.05）；复发率则明显低于基础组（P＜0.05），见表1。

表1 患者临床疗效比较（n=66）

2.2 毒副反应发生情况对比

联合组贫血发生率明显高于基础组（P＜0.05）；但两组患者在恶心呕吐、脱发、肝损伤、白细胞减少等毒副反应发生率比较上未见明显差异（P＞0.05），见表2。

表2 患者治疗后毒副反应发生率比较（例（%），n=66）

3 讨论

卵巢处于盆腔的深部，卵巢癌早期并不表现出明显或具特异性的症状，因此癌症病变难以发现，大部分患者确诊时已处于晚期。卵巢癌的发病原因尚未有明确定论，目前研究发现乳腺癌易感基因（Breast cancer susceptibility genes，BRCA）突变的患者乳腺癌和卵巢癌发生的风险会明显提升[6]，采用紫杉醇与顺铂联合用药的TP化疗方案具有良好的临床疗效，且使用奥拉帕利持续治疗能明显提高铂敏感复发性卵巢癌患者的无进展生存期，有利于患者预后[7]。

PARP酶与DNA转录、修复等过程密切相关，奥拉帕利属于PARP抑制剂，通过抑制PARP活性，从而导致肿瘤细胞的DNA损伤无法修复，最终走向凋亡；同时还能提高细胞毒作用降低肿瘤活性[8]。BRCA和DNA损伤的同源重组修复有关，BRCA蛋白质缺陷则会使发生恶变的细胞非常依赖于PARP酶的作用，这为PARP抑制剂发挥作用提供了基础[9]。本研究应用奥拉帕利联合TP化疗方案后结果显示，联合组患者客观有效率及疾病控制率均显著高于基础组，1年后患者复发率低；这提示联合治疗对肿瘤临床疗效显著，可延长患者无病生存期。且大量临床研究显示使用奥拉帕利最常出现的不良反应为贫血，在药量减量后症状可缓解[10]，本研究发现联合组贫血发生率较高，其他不良反应发生率并未随着用药种类的增多而上升，且患者出现的不良反应症状表现较轻，大多能够自行缓解或者经减少药量后可缓解，提示该方案安全性较高。

综上所述，奥拉帕利联合TP化疗方案治疗能显著提高晚期卵巢癌患者的近期临床疗效，降低复发率，安全性高，值得推广应用。

PROGRESS

Tympanostomy Tubes or Medical Management for Recurrent Acute Otitis Media

Alejandro Hoberman, et al.

Conclusions: Among children 6 to 35 months of age with recurrent acute otitis media, the rate of episodes of acute otitis media during a 2-year period was not significantly lower with tympanostomy-tube placement than with medical management.

N Engl J Med. 2021 May 13;384(19):1789-1799. doi: 10.1056/NEJMoa2027278.