益气化瘀方联合阿托伐他汀钙片对慢性硬膜下血肿气虚血瘀证术后患者血液流变学指标及血肿吸收的影响※

顾九馥 王永谦

(上海中医药大学附属龙华医院神经外科，上海 200032)

慢性硬膜下血肿(chronic subdural hematoma,CSDH)是指颅脑外伤后3周以上，颅内硬脑膜下腔出现具有包膜的血肿。CSDH发生率占颅内血肿的10%，血肿增大后会压迫脑干和脑室，引起头痛、头晕、呕吐、步态障碍、意识减退等症状，严重降低患者的生活质量。目前，临床治疗CSDH的方法较多，多根据患者症状表现及影像学检查结果选择具体治疗方法，轻症患者对症治疗即可，重症患者需加强支持疗法，并积极预防并发症[1]。尽管钻孔引流术是现阶段治疗CSDH的主要方式，具有操作简单、创伤小、术后恢复快等优点，但易引起脑组织损伤、颅内感染、颅内出血、癫痫、颅内积气等并发症，且术后复发率较高[2]。近年来临床发现，采用糖皮质激素单独或联合手术治疗CSDH能够明显降低复发率，但因缺乏充分的临床证据，且存在感染等并发症而限制了临床推广。中医学认为，气血失和、瘀血阻络是CSDH的主要病机，需采用补血补气与活血化瘀并举的方法进行治疗。前期研究表明，益气化瘀方能够通过抑制血肿外膜的炎性反应和血管内皮生长因子表达等促进术后残余血肿的吸收[3]。2019-01—2020-02，我们采用益气化瘀方联合阿托伐他汀钙片治疗CSDH气虚血瘀证微创钻孔引流术术后患者34例，并与阿托伐他汀钙片治疗34例对照，观察疗效及对认知功能、日常生活、血液流变学和血肿吸收的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部68例均为我院神经外科住院患者，按照随机数字表法分为2组。治疗组34例，男22例，女12例；年龄61～78岁，平均(69.19±4.32)岁；头部外伤史病程1～4个月，平均(1.75±0.23)个月；CT下血肿量30～80 mL，平均(48.78±4.85)mL。对照组34例，男24例，女10例；年龄60～79岁，平均(69.22±4.38)岁；头部外伤史病程1.2～4个月，平均(1.81±0.25)个月；CT下血肿量32～78 mL，平均(48.26±5.13)mL。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 西医诊断标准 参照《神经外科学》[4]：①既往存在头部外伤史或服用抗血小板制剂、抗凝剂等药物；②四肢无力，肢体轻度偏瘫或表现出典型的锥体束征；③视乳头水肿；④头颅CT证实硬膜下有弧形或半月形占位影。

1.2.2 中医辨证标准 参照《中医病证诊断疗效标准》[5]辨证为气虚血瘀证，主症：头晕，头痛，劳作后症状加剧，少气懒言，肢体乏力，感觉减退，偏瘫；次症：面色白，便溏，纳呆，气短乏力，自汗。舌脉：舌质黯淡，有齿痕，苔白腻，脉沉细。

1.2.3 纳入标准 符合上述西医诊断标准及中医辨证标准；年龄60～80岁；头颅CT确诊为CSDH伴中线移位，MRI检查明确无硬膜下水瘤；头部外伤史病程>3周；最近6个月内未服用糖皮质激素药物及接受抗凝治疗者，或采用抗凝治疗，但血小板计数和出凝血时间均正常；CSDH按照Markwalder分级属Ⅲ级[4]；入组患者均签署知情同意书；本研究获得我院医学伦理委员会批准。

1.2.4 排除标准 头颅CT诊断为急性硬膜下出血者；合并寄生虫感染者；合并白血病、发热、C反应蛋白升高等系统性感染者；合并颅内动脉瘤、急性脑梗死、急性脑出血、脑血管瘤者；合并活动性血尿、凝血机制障碍及出血性紫癜者；合并心、肝、肺、肾等重要脏器功能障碍者；不能坚持完成疗程或无法耐受治疗者。

1.2.5 剔除标准 治疗过程中出现过敏或加重原有的呕吐、皮疹、头痛等症状者；复查头颅CT提示血肿扩大患者；治疗组患者治疗期间自行中止服用益气化瘀方者。

1.3 治疗方法

1.3.1 手术治疗 2组入院后均行微创钻孔引流术治疗。术前常规禁食禁水，完成剃头、备皮、术区消毒铺巾等术前准备，麻醉诱导成功后，避开硬脑膜血管主干走行，做3 cm左右长度的头皮纵向切口，选择血肿最厚、最大的层面进行钻孔，钻孔后骨蜡涂抹孔壁止血，硬膜以双极电凝止血，“十”字型切开硬膜，当喷出棕褐色碎血块时，于硬膜下留置硅胶引流管，止血彻底后，切口处固定引流管。使用温0.9%氯化钠注射液反复冲洗，直至引出液彻底清亮，分层缝合切口。

1.3.2 对照组 术后第1天予阿托伐他汀钙片(辉瑞制药有限公司，国药准字H20051407)20 mg，每日1次口服。另外，待患者病情稳定后，制定康复训练计划，加强肢体被动和主动训练，促进肢体运动功能恢复。合并失忆、失语症状者，帮助其提高或恢复记忆力和语言能力。

1.3.3 治疗组 在对照组治疗基础上予益气化瘀方治疗。药物组成：生黄芪、丹参各30 g，党参15 g，川芎、当归各12 g，红花、赤芍、三七、土鳖虫各9 g。日1剂，水煎2次取汁200 mL，经口服或鼻饲给药，每次100 mL，每日2次。

1.3.4 疗程 2组均4周为1个疗程，连续治疗2个疗程。

1.4 观察指标

1.4.1 认知功能评估 2组治疗前后采用蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评价认知功能[6]。总分30分，分值越高，代表认知功能越佳，26分以上视为正常。

1.4.2 日常生活活动能力评估 2组治疗前后采用日常生活活动能力量表(ADL)[7]评价日常生活活动能力。总分100分，61～100分表示患者功能障碍较轻微，不会影响独立活动和生活自理；41～60分表示患者功能障碍为中度，生活方面需要他人协助；21～40分表示患者功能障碍为重度日常生活明显需要依赖他人；20分以下为完全残疾，完全不能独立进行日常活动。

1.4.3 血液流变学指标 2组治疗前后均清晨空腹采集肘静脉血，采用HT-100B血液流变仪(淄博恒拓分析仪器有限公司)检测全血黏度(高切)、全血黏度(低切)、血浆黏度、红细胞比容、红细胞聚集指数。

1.4.4 CT血肿量 2组治疗前及治疗2、4周后均行颅脑CT检查，采用多田公式计算硬膜下残留血肿量，血肿量=π/6×[积液、积血最大层面长(cm)×宽(cm)×CT显示层数][4]。

1.4.5 安全性分析 观察并记录2组治疗前后生化全项、血常规、尿常规及凝血象变化情况。

1.5 疗效标准 参照《实用神经病学》[8]。治愈：治疗后，患者临床症状完全消失，颅脑CT提示硬膜下血肿完全清除；显效：治疗后，患者临床症状基本消失或大部分消失，颅脑CT提示硬膜下血肿清除率>90%；有效：治疗后，患者临床症状得到一定缓解，颅脑CT提示硬膜下血肿清除率75%～90%；无效：治疗后，患者临床症状未得到任何改善，甚至出现加重，颅脑CT提示硬膜下血肿清除率<75%。总有效率=(治愈+显效)例数/总例数×100%。

2 结果

2.1 2组治疗前后MoCA、ADL评分比较 见表1。

表1 2组治疗前后MoCA、ADL评分比较 分，

由表1可见，治疗后2组MoCA、ADL评分均较本组治疗前升高(P<0.05)，且治疗后治疗组均高于对照组(P<0.05)。

2.2 2组治疗前后血液流变学指标比较 见表2。

表2 2组治疗前后血液流变学指标比较

由表2可见，治疗后2组全血黏度(高切)、全血黏度(低切)、血浆黏度、红细胞比容、红细胞聚集指数均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗后治疗组均低于对照组(P<0.05)。

2.3 2组治疗前及治疗2、4周后颅脑CT血肿量比较 见表3。

表3 2组治疗前及治疗2、4周后颅脑CT血肿量比较

由表3可见，治疗2、4周后2组颅脑CT血肿量均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗2、4周后治疗组低于对照组同期(P<0.05)。2组治疗2、4周后组内颅脑CT血肿量比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.4 2组疗效比较 见表4。

表4 2组疗效比较 例

由表4可见，2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组疗效优于对照组。

2.5 安全性分析 2组治疗前后生化全项、血常规、尿常规及凝血象均未出现明显异常。

3 讨论

CSDH是指头部外伤发生3周以上，硬脑膜与蛛网膜间因外伤而出现颅内出血，硬膜下血肿不断压迫脑干和脑室，致使颅内压升高，患者出现神经功能障碍、精神异常及局灶性脑症状[9]。近年来随着老年人口数量的增加及抗凝剂的广泛应用，CSDH发病率呈明显升高趋势，其发病过程缓慢，早期症状易被忽略，从而错失最佳治疗时机。钻孔引流术是目前临床治疗CSDH的首选方式，能够快速解除脑组织受压，缓解因颅内压升高而引起的不适症状。但研究表明，钻孔引流术治疗CSDH的复发率为10.7%～14.0%，死亡率为3.5%～12.0%，患者存在较高的复发和死亡风险，且术后出现较多并发症也严重影响手术疗效[10-11]。因此，仍有必要采取有效药物对CSDH术后进行干预，以改善疾病预后。阿托伐他汀目前被临床认为是治疗CSDH的有效安全药物，具有显著的抗炎和降脂作用，能够抑制炎症因子对血肿包膜的刺激，促进新生血管分化和血肿吸收，有利于修复受损神经功能，因而被广泛应用于CSDH治疗中[12-13]。研究表明，钻孔引流术联合阿托伐他汀治疗CSDH能够促进血肿体积减小，改善神经功能缺损症状，并能减少术后复发和并发症[14-15]。

CSDH属中医学“眩晕”“头痛”“中风”等范畴。中医学认为，脑为髓海，主神明，颅脑受损后会引起脑络受阻，气机逆乱，痰瘀内生。《灵枢·贼风》中记载：“若有所堕坠，恶血在内而不去……血气凝结”，阐述了CSDH的基本病机。清代王清任认为，外伤之病，在于气血，治病关键需从气血着手，并总结出“气虚宜补，血瘀宜行”的治疗原则，为后世活血化瘀法的建立和应用奠定了基础。颅脑损伤后，脑内经脉受损，气血难以固摄，血溢出脉外，久而导致气血失和，气虚引起血瘀，血瘀又会进一步加重气虚，二者相互影响，互为因果，最终形成血肿。且手术本身有一定创伤性，中医学认为手术创伤属于创伤病气滞血瘀证范畴。因此，治疗应做到气血兼顾，调和气血与祛瘀通络并举，既能预防过度活血，又能促进血肿吸收。益气化瘀方方中，生黄芪大补元气，能促使气旺血行，党参益气补血，二药合用能发挥补气摄血、祛瘀通络之功，为君药。当归活血化瘀，通络止痛，为臣药。丹参、川芎、红花、赤芍活血行气，化瘀通络，三七补血止血，消肿止痛，土鳖虫擅长走窜，有活血祛瘀、消癥止痛之功，为佐药。全方共奏补气活血、祛瘀通络之功。现代药理学研究表明，黄芪有调控机体免疫力、保护神经功能及抑制氧化应激反应的作用[16]；党参具有增强机体免疫力、促进造血功能、对抗应激反应及抗缺氧的作用[17]；丹参具有改善凝血功能、清除氧自由基、抗氧化、保护中枢神经系统及抗炎的作用[18]；红花中有效成分对重型颅脑损伤和氧化性神经损伤患者具有显著的神经保护作用，红花黄色素能够改善脑组织抗氧化功能，预防胆碱能神经系统损伤，有助于缓解痴呆症状[19]。可见益气化瘀方能够对抗血小板聚集，促进血管舒张，缓解脑水肿时氧化应激反应，增强机体免疫力，有助于改善血液流变学，促进脑内血肿吸收。

MoCA是为临床筛查轻度认知功能障碍而专门设计的量表，对检测患者因各种疾病导致的认知功能障碍具有较高的特异性和敏感性[6]。ADL能够有效评估患者生活能力状况，对疾病发展程度也具有较好的评估作用，是临床医护人员判断患者病情变化的重要辅助工具[7]。本研究结果显示，2组治疗后MoCA、ADL评分均明显升高(P<0.05)，且治疗组治疗后均高于对照组(P<0.05)。说明益气化瘀方能够促进CSDH气虚血瘀证术后患者认知功能和日常生活能力恢复，分析与益气化瘀方中黄芪、红花等中药具有良好的神经功能保护作用有关。

本研究结果显示，2组治疗后血液流变学指标均降低(P<0.05)，且治疗组均低于对照组(P<0.05)。治疗组治疗2、4周后颅脑CT血肿量低于对照组(P<0.05)。说明益气化瘀方能够改善CSDH气虚血瘀证术后患者血液流变学，从而促进血肿吸收，分析与益气化瘀方方中红花、丹参等中药具有抗凝血、抑制血栓形成、促进血管舒张、改善脑组织局部血液循环的作用有关。此外，治疗组总有效率高于对照组(P<0.05)，2组治疗前后均未有不良事件发生，进一步证实益气化瘀方辅助微创钻孔引流术治疗CSDH，能够发挥协同治疗作用。

综上所述，益气化瘀方能够调节CSDH气虚血瘀证术后患者血液流变学指标，促进硬膜下血肿吸收，有助于促进患者认知功能和日常生活能力的恢复，疗效确切，可以为后续开展治疗CSDH疗效可靠安全的中药复方制剂研究提供临床依据。