同型半胱氨酸对急性脑梗死患者颈动脉内膜中层厚度的影响

曲海丽 孙海燕 宁金茹 王云成

(吉林省一汽总医院 1电诊科，吉林 长春 130011；2神经内科；3吉林大学第一医院神经内科；4吉林省一汽总医院CT科)

颈动脉内膜中层厚度(CIMT)增加是动脉粥样硬化的早期病理改变，可反映心脑血管并发症的危险性，有文献〔1〕揭示脑卒中和年龄亦是CIMT增厚的危险因子。由于颈动脉位置比较表浅，易于超声成像，使用回波技术能够对CIMT进行定量分析〔2〕。同型半胱氨酸(Hcy)是一种含硫氨基酸，其前体是人体内一种必需氨基酸甲硫氨酸，主要来源于饮食中的蛋白质。正常成人空腹时血清Hcy浓度为5～15 μmol/L，当体内Hcy代谢发生异常时，若血清Hcy浓度持续高于15 μmol/L，即为高同型半胱氨酸血症(HHcy)。有研究表明〔3〕，血清Hcy水平与IMT、斑块数量有明确的相关性，血清Hcy水平的升高增加颈动脉斑块形成和急性脑梗死的发生率。本文旨在探讨血清Hcy水平对急性脑梗死患者CIMT的影响及其机制。

1 资料与方法

1.1研究对象 筛选2017年1月至2018年12月在吉林省一汽总医院神经内科住院的急性脑梗死患者96例。入选条件：年龄>60岁；临床资料完整；脑梗死诊断符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》标准〔4〕；脑梗死患者发病1 w内入院；入院1 d内采集空腹静脉血检测Hcy水平，入院3 d内行颈动脉超声检查测量CIMT。排除标准：脑出血、心源性脑栓塞或其他原因引起的脑栓塞、外伤性脑梗死、陈旧性脑梗死、短暂性脑缺血发作；合并可能引起血浆Hcy水平变化的疾病(冠状动脉粥样硬化性心脏病、肝肾功能不全、甲状腺疾病、恶性贫血、恶性肿瘤等)；入院前2 w内使用叶酸拮抗剂(甲氨蝶呤) 、叶酸、维生素B12、维生素 B6、苯妥英钠、卡马西平、消胆胺、二甲双胍、烟酸和纤维酸类衍生物等。

1.2观察指标 记录入组患者的年龄、性别、吸烟史、饮酒史、血压、身高、体重，计算体重指数(BMI)，记录患者入院24 h内空腹血清Hcy、血浆超敏C反应蛋白(hs-CRP)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、载脂蛋白(Apo)-B、Apo-A1、血糖、血尿酸、血常规、肝功、肾功等指标；把空腹血清Hcy 浓度高于15 μmol/L确定HHcy。并对Hcy水平、hs-CRP水平及年龄与CIMT的关系进行Logistic二元回归分析。

1.3CIMT测量方法 患者入院后行颈动脉彩色超声多普勒检查，探头频率7～12 Hz(飞利浦IE33)，扫描患者双侧颈动脉，患者仰卧位，沿颈总动脉行纵切面扫查，在双侧颈总动脉分叉处远端1.0～1.5 cm处的后壁进行测量，注意避开颈动脉斑块附着处，声束垂直内膜表面，每侧各测量3次，取平均值作为颈总动脉IMT值。以颈动脉内中膜厚度≥1 mm为标准，把患者分为CIMT正常组48例和CIMT增厚组48例。

1.4统计学方法 采用SPSS22.0统计软件进行χ2检验、t检验及Logistic二元回归分析。

2 结 果

2.1两组基线资料比较 两组性别、吸烟史、饮酒史、BMI、血压、TC、TG、LDL-C、HDL-C、Apo-B、Apo-A1、血糖、血尿酸水平无统计学差异(P>0.05)；CIMT增厚组Hcy水平、hs-CRP水平及年龄明显高于CIMT正常组(P<0.01) 。见表1。

组别性别(男/女,n)吸烟史(n)饮酒史(n)血压升高(n)血糖升高(n)BMI(kg/m2)尿酸(μmol/L)年龄(岁)hs-CRP(mg/L)Hcy(μmol/L)CIMT正常组23/25815341022.67±2.48330.67±91.4659.12±7.211.98±0.798.94±1.73CIMT增厚组29/19142139822.96 ± 2.71349.62±70.1367.35±9.873.84±1.2716.69±2.42χ2或t值1.512.121.601.430.270.5471.1394.6658.61618.050P值>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05<0.01<0.01<0.01组别TC(mmol/L)TG(mmol/L)LDL-C(mmol/L)HDL-C(mmol/L)Apo-B(g/L)Apo-A1(g/L)CIMT正常组4.62±1.181.56±0.292.87±0.731.35±0.280.85±0.121.17±0.15CIMT增厚组4.83 ±1.311.63±0.332.98±0.841.42±0.360.89±0.141.20±0.18t值0.8251.1040.6851.0631.5030.887P值>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05

2.2Logistic二元回归分析 因变量为CIMT，Hcy、年龄、hs-CRP为协变量，Logistic回归分析结果显示，高Hcy水平和年龄大是影响CIMT增厚的显著因素，且是影响CIMT增厚的危险因子(P<0.01)，见表2。

表2 Logistic二元回归分析CIMT的影响因素

3 讨 论

动脉粥样硬化是缺血性脑卒中发生的重要病理生理基础，对于血管动脉粥样硬化的早发现和早预防，超声是一种非侵入性、简便易行且实用的检查方式〔5〕。有文献〔6〕提到CIMT被世界各地广泛用作动脉粥样硬化的代表性标志，CIMT对未来心脑血管事件的发生具有较强预测性。CIMT不但与急性缺血性脑卒中的严重程度和临床结局有密切关系，而且可作为筛查急性缺血性脑卒中高发风险的预测指标〔7〕。Hcy是蛋氨酸的代谢产物，饮食中蛋氨酸含量过高、吸烟、饮酒均可引起血清Hcy水平升高。由于代谢障碍和营养异常导致的血清Hcy水平升高可引起动脉粥样硬化〔8〕，血清Hcy水平与颈动脉硬化斑块的形成及斑块稳定性关系密切，HHcy是颈动脉斑块形成的独立危险因子〔9〕。由于受雌激素的影响，血清 Hcy 水平男性显著高于女性，血清Hcy与Apo-A1及Apo-B虽有相关性但均呈弱相关〔10〕。Hcy水平可作为监测动脉粥样硬化进展的一种潜在指标〔11〕。Hcy主要通过以下几个方面导致动脉粥样硬化〔12〕：①Hcy引起血管内皮细胞功能障碍甚至凋亡;②Hcy引起血管平滑肌细胞的增殖和凋亡;③Hcy引起氧化应激;④Hcy增加炎症因子的表达;⑤Hcy改变DNA甲基化过程。动脉粥样硬化是脑梗死的主要病因，有研究表明〔13〕Hcy是脑梗死的独立危险因素，高水平Hcy可预测急性脑梗死发生的风险性。

多种因素参与动脉粥样硬化的形成与发展，传统危险因素有年龄、性别、吸烟、糖尿病、高血压、高脂血症和hs-CRP〔14〕，动脉粥样硬化的危险因素还包括肥胖、高尿酸血症、高同型半胱氨酸血症等〔15〕。高BMI可损伤血管内皮功能〔16〕，存在中心性肥胖及血糖异常的人群CIMT明显升高，腰围及糖化血红蛋白是影响CIMT增厚的独立危险因素〔17〕。低尿酸参与动脉粥样硬化的发生，高尿酸具有细胞毒性作用及致炎活性，促进动脉粥样硬化的形成及发展〔15〕。有研究〔18〕显示年龄、性别和血尿酸水平是影响健康老年人血清Hcy水平的危险因素，且尿酸浓度与Hcy水平呈正相关。动脉粥样硬化成因除了慢性炎症之外，脂质代谢异常在动脉粥样硬化病变进展中也起到主要作用，持续高浓度的胆固醇在动脉管壁积聚形成斑块，是引起动脉粥样硬化的重要危险因素〔19〕，LDL-C及其氧化修饰(OX)-LDL是重要的促炎因子，损伤血管内皮功能，加速血管病变的发展，而HDL-C既是胆固醇逆转运的关键环节之一，又是抗炎因子。TC、TG、LDL-C指标在重度动脉硬化患者中最高，而HDL-C指标最低〔20〕。HHcy是原发性高血压发生颈动脉粥样硬化的独立危险因素，而HDL-C是一种保护因素，升高的血清Hcy水平对原发性高血压患者发生颈动脉粥样硬化的风险具有预测价值〔21〕。

芦燕玲等〔22〕报道Hcy水平是心脑血管事件发生的独立危险因素，Hcy水平升高的老年非高血压人群发生临床心脑血管事件的危险增加，尤其增加脑卒中和心肌梗死发生的风险。冯六六等〔23〕报道高血压合并冠心病患者血清Hcy水平与IMT呈正相关，升高的血清Hcy水平是高血压合并冠心病患者发生颈动脉粥样硬化的重要影响因素。也有报道急性脑梗死患者血清Hcy水平与 IMT和神经功能缺损程度呈正相关〔24〕。血清Hcy水平随年纪增长呈增高趋势〔10〕，在动脉粥样硬化发生和发展中，较为重要的机制为慢性炎症，而hs-CRP是重要炎症因子，在动脉粥样硬化发生与发展的环节起关键的促炎性效应〔25〕。陈勇等〔26〕研究发现高血压伴颈动脉粥样硬化患者Hcy、hs-CRP水平较单纯高血压患者明显升高，Hcy、hs-CRP水平可作为评估颈动脉粥样硬化发生风险的预测因子。血清 Hcy介导了H型高血压伴颈动脉粥样硬化患者炎症反应和斑块稳定性，早期检测血清Hcy可评估患者动脉粥样硬化病情严重程度〔27〕。本研究结果表明血清Hcy水平升高和年龄大是引起动脉粥样硬化的危险因素。年龄大影响cIMT增厚的原因可能是年龄大机体抵抗力下降，胶原蛋白血管弹性减弱，血管内纤维化和钙化，引起动脉管壁僵硬。有研究〔28〕表明颈动脉狭窄患者血清Hcy水平升高，且与CIMT呈正相关性。张兰青等〔29〕认为血清 Hcy水平与颈动脉IMT具有相关性。钟旗等〔30〕指出高浓度Hcy是影响CIMT增厚的独立因素，并对Hcy与CIMT之间的相互关系进行了量化，血清Hcy水平每升高10 μmol/L，CIMT增厚0.037 mm。李华平等〔31〕也报道了高水平 Hcy 是影响颈动脉内膜增厚的危险因子。还有研究〔32〕说明血清 Hcy 水平增高对老年高血压患者颈动脉 IMT 有显著影响，降低血清 Hcy 水平对预防和减少高血压相关动脉硬化性心脑血管疾病的发生有意义。

血液中Hcy水平与缺血性脑卒中和复发性脑卒中发生风险呈正相关〔33〕，在脑缺血后高水平Hcy会加重脑损伤和神经细胞毒性〔34〕，而低水平Hcy可以降低缺血性脑卒中的发病风险〔35〕。年龄是不可抗拒的危险因素，但积极关注急性脑梗死患者血清Hcy浓度和CIMT水平，尽早给予干预措施，强化降低Hcy水平，积极控制各种危险因素，对减少动脉粥样硬化发生率、抑制动脉粥样硬化进展、加强缺血性脑卒中及冠心病的二级预防具有重要临床意义。