首发精神分裂症患者糖代谢异常与血清IL-1β、IL-1Rα水平及BDNFrs6265基因多态性的关系

潘鑫　　李建华　　陶百平　　陈华　　夏青春　　黄光彪

[摘要] 目的 研究首發精神分裂症患者糖代谢异常与血清IL-1β、IL-1Rα水平及BDNFrs6265基因多态性的关系。 方法 前瞻性选取2017年1月至2020年1月于我院治疗的首发精神分裂症患者220例为SCH组，另选取同期健康体检者100例为NC组。检测其空腹血糖水平和2 h血糖水平，并根据是否存在糖代谢异常将SCH组分为AGM组100例和NGM组120例。比较各组之间FPG、BPG以及IL-1β、IL-1Rα水平和BDNFrs6265基因分布及浓度，采用Pearson相关性分析以上因子相关性。 结果 三组受试者FPG、BPG和IL-1β水平表现为AGM组>NGM组>NC组，IL-1Rα水平表现为AGM组

[关键词] 精神分裂症;糖代谢异常;BDNFrs6265基因;血清IL-1β

[中图分类号] R749.3          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2021）12-0054-05

Relation between abnormal glucose metabolism and serum IL-1β，IL-1Rα levels and BDNFrs6265 gene polymorphism in first-episode schizo-phrenia patients

PAN Xin   LI Jianhua   TAO Baiping   CHEN Hua   XIA Qingchun   HUANG Guangbiao

Department of Psychiatry， the Third People′s Hospital of Huzhou City in Zhejiang Province， Huzhou   313000， China

[Abstract] Objective To research the correlation between abnormal glucose metabolism and serum IL-1β， IL-1Rα levels and BDNFrs6265 gene polymorphism in first-episode schizophrenia patients. Methods A total of 220 patients with first-episode schizophrenia treated in our hospital from January 2017 to January 2020 were prospectively selected as the SCH group（n=220）， while another 100 healthy people examined in the same period were selected as the NC group（n=100）. The fasting blood glucose level and 2-hour blood glucose level were detected， and the SCH group was divided into the AGM group（n=100） and the NGM group（n=120） according to the presence of abnormal glucose metabolism. The levels of FPG， BPG， IL-1β， IL-1Rα and the distribution and concentration of BDNFrs6265 gene were compared among the groups. Pearson test was used to analyze the correlation between the above factors. Results The levels of FPG， BPG and IL-1β in the three groups were the AGM group >the NGM group > the NC group， while the levels of IL-1Rα were the AGM group < the NGM group < the NC group（P<0.05）. The genotypes of BDNFrs6265 could be divided into three types of GG， AA and GA. The ratio of AA genotype and A allele in the AGM group was higher than that in the NGM group and the NC group，and the comparison of genotype concentration between any two groups showed that the AGM group < the NGM group < the NC group in turn（P<0.05）. It was shown by Pearson test that FPG was positively correlated with the level of IL-1β（r=0.467， P<0.001） and negatively correlated with the levels of IL-1Rα， GG， GA and AA（r=-0.673， -0.526， -0.548， -0.437， P<0.001）. BPG was positively correlated with IL-1β（r=0.502，P<0.001） and negatively correlated with IL-1Rα， GG， GA and AA（r=-0.383， -0.470， -0.531， -0.462， P<0.001）. The level of IL-1β was negatively correlated with the concentration of GG， GA and AA（r=-0.559， -0.513， -0.490， P<0.001）， and the level of IL-1Rα was negatively correlated with the concentration of GG， GA and AA（r=0.486， 0.563， 0.348， P<0.001）. Conclusion The genes IL-1β，IL-1Rα and BDNFrs6265 may be involved in the pathogenesis of abnormal glucose metabolism in schizophrenic patients and have an important relationship with abnormal glucose metabolism. The relatively high incidence of abnormal glucose metabolism in schizophrenic patients is not entirely caused by antipsychotics. Inflammatory reaction and genetic factors in vivo can also lead to abnormal glucose metabolism.

[Key words] Schizophrenia; Abnormal glucose metabolism; BDNFrs6265 gene; Serum IL-1β

精神分裂症（Schizophrenia，SCH）是一种严重的精神障碍疾病，多在青壮年时期慢性起病，主要症状涉及感知觉、思维、情感和行为等多方面障碍和精神活动的不协调[1]。糖代谢异常为内分泌代谢疾病，包含血糖升高和降低两种情况。其中血糖升高主要发病原因是由于胰岛素分泌不足或靶细胞对胰岛素敏感性降低而引起机体内糖、蛋白质、脂肪及水电解质代谢紊乱[2]。流行病学研究发现，精神分裂症患者中出现糖代谢异常的概率是普通人群的2～4倍[3]，对于具体机制目前尚不明确。部分学者认为是由抗精神病药物所致，另有一些学者持相反观点[4]。有研究报道，白介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）及白介素1受体拮抗剂（Interleukin-1 receptor antagonist，IL-1Rα）与糖尿病的发展有重要关联[5]，而脑源性神经营养因子（Brain-derived neurotrophic factor，BDNF）也参与了糖代谢过程[6]，其中崔力军等[7]学者对BDNF基因rs6265多态性与首发SCH患者糖代谢异常的关系进行研究，但并未将IL-1β、IL-1Rα纳入研究。因此，本研究选择首发精神分裂症患者为研究对象，探讨其糖代谢异常与血清IL-1β、IL-1Rα水平及BDNFrs6265基因多态性的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料

前瞻性选取2017年1月至2020年1月于我院接受治疗的首发精神分裂症患者220例作为SCH组。纳入标准：①年龄15～45岁者;②符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版（CCMD-3）[8]精神分裂症诊断标准者;③未使用过抗精神病类药物;④首次发病，病程≤60个月者;⑤阳性和阴性症状量表（Positive and negative symptoms scale，PANSS）总分≥60分[9]者。排除标准：①存在进食障碍者;②有免疫疾病者;③肝肾功能缺陷者;④近期服用固醇类激素药物或高血压药物者;⑤妊娠期或哺乳期妇女;⑥依从性低不配合研究和治疗者。另选取同期健康体检者100例作为NC组。两组受试者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。本研究经医院医学伦理委员会审核同意，所有患者均自愿参与本研究，其本人或家属均签署知情同意书。

1.2 方法

（1）要求所有受试者空腹8 h后，于次日清晨抽取静脉血3 mL，并在抽血后立刻服用含75 g 无水葡萄糖的300 mL，于2 h后再次抽取静脉血。将采集的血液以3000 r/min 离心10 min后，采用AU5800S生化分析仪（美国贝克曼库尔特公司）以葡萄糖氧化酶法检测其血浆浓度，试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司，检测过程严格按照规范流程操作。（2）根据IDF标准：空腹血糖浓度（Fasting plasma glucose，FPG） 6.0～7.0 mmol/L为空腹血糖受损，餐后2 h血糖浓度（Postprandial blood glucose，PBG）7.8～11.1 mmol/L为糖耐量异常，FPG高于7.0 mmol/L 或PBG高于11.1 mmol/L为糖尿病[10]。以上均为糖代谢异常，SCH组中出现以上任一情况作为AGM组，无以上情况作为NGM组。（3）抽取所有受试者静脉血4 mL，以3000 r/min在4℃离心10 min，提取血清置于-70℃冰箱待成批检测。采用ELISA法检测其IL-1β及IL-1Rα水平，试劑盒均购自上海酶联生物科技有限公司，检测过程严格按照规范流程进行操作。（4）抽取所有受试者静脉血于EDTA-K2管2 mL和分离胶管2 mL，前者立即置于-70℃冰箱保存待进行BNDF基因类型检测，后者3000 r/min离心10 min分离血清于-70℃冰箱待进行BNDF基因浓度检测。①基因类型检测方法：使用微量离心柱法提取血液基因组DNA，提取过程按照试剂盒（上海酶联生物科技有限公司）说明操作。采用Premier 5.0进行引物设计，由上海晶抗生物工程有限公司合成。使用 ABI7900型实时定量荧光定量PCR仪（北京嘉鹏同创科技发展有限公司）进行定量PCR扩增并进行检测，并选择不同基因型样本送至浙江博源生物科技有限公司进行测序验证。②基因浓度检测：采用ELISA法，试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司，检测过程严格按说明进行操作，根据酶标仪读数测定酶标板每孔吸光度，根据吸光度和稀释倍数得出BDNF各基因型浓度。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0统计学软件对数据进行处理，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验;计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验或单因素ANOVA方差分析，采用Pearson相关性分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 入组情况

SCH组中有120例无糖代谢异常者（NGM组）;100例糖代谢异常者（AGM组），其中空腹血糖受损者40例，糖耐量异常者18例，糖耐量异常且空腹血糖受损者22例，糖尿病患者20例。

2.2各组FPG、BPG、IL-1β及IL-1Rα水平比较

三组受试者FPG、BPG、IL-1β及IL-1Rα水平比较，差异有统计学意义（P<0.05），FPG、BPG和IL-1β水平比较依次表现为AGM组>NGM组>NC组，IL-1Rα水平比较依次表现为AGM组

2.3各组BDNFrs6265基因型频率和等位基因频率分布比较

经检测可分为野生纯合型（GG）、突变纯合型（AA）、突变杂合型（GA）。三组间基因型及等位基因频率比较，差异有统计学意义（P<0.05），其中AGM组AA基因型与A等位基因比例均高于NGM组和NC组，差异有统计学意义（P<0.05），NGM组和NC组的基因型及等位基因频率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。

2.4各组BDNFrs6265基因型浓度比较

三组间BDNFrs6265不同基因型浓度比较，差异有统计学意义（P<0.05）;任两组间基因型浓度比较依次表现为AGM组

2.5 糖代谢异常与IL-1β、IL-1Rα水平及BDNFrs6265基因多态性的相关性

Pearson检验分析显示，FPG与IL-1β水平呈正相关（P<0.001），与IL-1Rα、GG、GA、AA水平呈负相关（P<0.001）;BPG与IL-1β水平呈正相关（P<0.001），BPG与IL-1Rα、GG、GA、AA水平呈负相关（P<0.001）。见表5。此外，IL-1β水平与GG、GA、AA水平呈负相关（P<0.001），IL-1Rα水平与GG、GA、AA水平呈正相关（P<0.001）。

3 讨论

精神分裂症是一种严重的精神障碍疾病，多为慢性起病，发生于青壮年时期，患病后往往表现为工作或学习的积极性和能力下降，待人冷淡，与人疏远，对外界事物缺乏兴趣，生活散漫，性格改变，敏感多疑等，状况严重者可急剧起病，表现为突然兴奋、冲动，言语凌乱，行為紊乱，片断幻觉和妄想[11-12]。病程一般迁延，呈反复发作、加重或恶化，部分会在发病过程中出现认知功能的损害，甚至最终出现神经衰退和精神残疾[13]。糖代谢异常在精神分裂症患者中相对高发，部分学者认为是抗精神病药物所致，另一部分学者反对此观点[14-15]。IL-1β与IL-1Rα是调节免疫细胞、参与炎症反应的重要物质。有研究认为其与认知功能障碍和糖代谢水平存在关联[16];BDNF是调节神经突触重塑及神经细胞生长和修复的重要因子，与精神疾病存在重要关联，又有研究认为其可能参与了糖代谢过程[16]。因此，本研究选取首发精神分裂症患者作为研究对象，排除抗精神药物的干扰，研究糖代谢异常与IL-1β、IL-1Rα及BDNFrs6265基因多态性的关系。

本研究将AGM组、NGM组、NC组的FPG、BPG、IL-1β、IL-1Rα水平进行比较发现，FPG、BPG和IL-1β水平依次表现为AGM组>NGM组>NC组，IL-1Rα水平依次表现为AGM组0.05），提示A基因可能是影响并发糖代谢异常的重要基因。三组间BDNFrs6265不同基因型浓度比较发现，对于GG、GA、AA基因浓度，任两组间基因型浓度比较依次表现AGM组

综上所述，IL-1β、IL-1Rα及BDNFrs6265基因可能参与了精神分裂症患者糖代谢异常的发病过程，与其糖代谢异常存在重要关联。精神分裂症患者糖代谢异常相对高发，不完全是抗精神病药物所致，体内炎症反应和遗传因素亦可导致糖代谢异常的发生。

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（收稿日期：2020-08-31）