肾透明细胞癌患者预后危险因素分析

俞程程　　朱文燕　　徐情

[摘要] 目的 探討术前纤维蛋白原和血小板计数在预测肾透明细胞癌患者（CCRCC）预后中的价值。 方法 回顾性分析我院2005年1月至2015年1月行手术治疗的300例非转移性CCRCC患者的临床资料。应用Kaplan-Meier法和Log-rank检验进行单因素生存分析，比较患者临床病理特征与肿瘤特异性生存（CSS）和无复发生存（RFS）的关系，应用Cox比例风险回归模型进行独立危险因素分析，筛选与CSS和RFS有关的独立危险因素。 结果 单因素分析结果显示，纤维蛋白原是以CSS和RFS为终点事件的预后因素（P<0.001，P<0.001）。血小板计数是以RFS为终点事件的预后因素（P<0.001）。多因素分析结果显示，纤维蛋白原是以CSS和RFS为终点事件的独立预后因素（P<0.001，P=0.029）。血小板计数是以RFS为终点事件的独立预后因素（P=0.015）。 结论 术前纤维蛋白原和血小板计数是CCRCC患者预后的独立影响因子，对预后评估具有十分重要的临床意义。

[关键词] 纤维蛋白原;血小板计数; 预后;肾透明细胞癌

[中图分类号] R737.1          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2021）12-0005-05

Analysis on the prognostic risk factors in patients with clear cell renal cell carcinoma

YU Chengcheng1   ZHU Wenyan2   XU Qing1

1.Department of Urology Surgery， the Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao   266003， China; 2.Operation Room， the Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao   266003， China

[Abstract] Objective To explore the value of preoperative fibrinogen and platelet count in predicting the prognosis of clear cell renal cell carcinoma（CCRCC）. Methods The clinical data of 300 cases of patients with non-metastatic CCRCC who underwent surgical treatment in our hospital from January 2005 to January 2015 were retrospectively analyzed.The univariate survival analysis was performed by Kaplan-Meier method and Log-rank test， and the correlation between the clinicopathological features and the cancer-specific survival（CSS） and recurrence-free survival（RFS） was compared. Cox proportional hazards regression model was used to analyze independent risk factors， and the independent risk factors related to CSS and RFS were screened. Results Univariate analysis showed that fibrinogen was a prognostic factor with cancer-specific survival （CSS） and recurrence-free survival （RFS） as end points（P<0.001， P<0.001）. Platelet count was a prognostic factor of RFS as an end point（P<0.001）. Multivariate analysis showed that fibrinogen was an independent prognostic factor with CSS and RFS as end points（P<0.001， P=0.029）. Platelet count was an independent prognostic factor with RFS as an end point（P=0.015）. Conclusion Preoperative fibrinogen and platelet count are independent impacting factors on the prognosis of patients with CCRCC， which are of great clinical significance for prognosis evaluation.

[Key words] Fibrinogen; Platelet count; Prognosis; Clear cell renal cell carcinoma

肾癌（Renal cell carcinoma，RCC）是泌尿系中常见的恶性肿瘤，占成人恶性肿瘤的2%～3%，肾透明细胞癌（Clear cell renal cell carcinoma，CCRCC）是其主要的组织学类型[1-2]。越来越多的证据表明凝血因子和肿瘤生物活性存在相互关联，凝血因子可能在人类肿瘤的发展、转移扩散中具有重要价值[3-5]。恶性肿瘤患者体内的凝血、抗凝和纤溶系统失常，患者的凝血功能存在异常，而这与恶性肿瘤的生长、转移以及并发静脉血栓等密切相关，也决定了肿瘤患者的预后以及生活质量。目前随着肿瘤病理学研究的进展，恶性肿瘤生物学行为与凝血功能的相关性受到广泛关注。有文献报道，凝血系统相关指标变化与胃癌、乳腺癌及食管癌等的进展和淋巴结远隔转移相关。血小板（Platelet，PLT）和纤维蛋白原（Fibrinogen，FIB）作为凝血途径中的重要因子，其预测肿瘤预后的价值已经在多种肿瘤中得到验证[6-7]，但其在肾透明细胞癌中的研究国内鲜有报道。因此本研究的目的重在探究PLT和FIB在预测肾透明细胞癌患者预后中的价值，并对影响肾透明细胞癌患者的预后危险因素进行分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析我院2005年1月至2015年1月行手术治疗的300例非转移性CCRCC患者的临床资料。纳入标准：①年龄>18岁;②我院初诊并术后病理证实的非转移性CCRCC患者;③患者术前3 d有完整的血常规化验结果。排除标准：①术前接受过放疗或化疗;②既往有肿瘤病史或者慢性炎症病史;③住院期间确诊患有慢性炎症;④合并自身免疫性疾病。随访300例CCRCC患者，男202例，女98例。年龄23～81岁，中位年龄54岁，随访时间4～131个月，中位随访时间48个月。

1.2 方法

采用电话与门诊随访相结合的方式进行随访，随访内容包括患者的生存情况、死亡时间及死亡方式。随访截止时间为2016年12月、失访或死亡。以PLT（100～300）×109/L为正常参考值，根据300×109/L将患者分为高、低PLT两组。以FIB 2.0～4.0 g/L为正常参考值，根据4.0 g/L将患者分为高、低FIB两组。年龄分组以60岁为界限分为高龄组和低龄组，根据手术方式分为根治性肾切除组和肾部分切除两组，病理分级定义1/2级为早期分组，3/4级为晚期分组，病理分期定义pT1～2为早期分组，pT3～4为晚期分组。具体分组为：<60岁者119例，≥60岁者181例;男181例，女119例;吸烟者66例，无吸烟者234例;高血压患者117例，无高血压者183例;糖尿病患者45例，无糖尿病者255例;体检发现221例，有症状者79例;有肿瘤坏死9例，无肿瘤坏死291例;肾部分切除257例，肾根治切除43例;FIB<4 g/L者250例，FIB≥4 g/L者50例;PLT<300×109/L者220例，PLT≥300×109/L者80例;G1/2期145例，G3/4期155例;pT1～2期189例，pT3～4期111例。

以肿瘤特异性生存（Cancer-specific survival，CSS）和无复发生存（Recurrence-free survival，RFS）为终点事件进行分组，其中因肿瘤特异性病逝患者12例，无肿瘤特异性生存者288例;无复发生存患者282例，复发生存患者18例。

1.3 观察指标

采用χ2和Fisher′s确切概率法进行各组间临床病理特征的比較。对患者临床资料如年龄、性别、是否吸烟、是否合并高血压、是否合并糖尿病、发现方式、手术方式、肿瘤坏死情况、病理T分期、病理分级、PLT、FIB进行单因素生存分析，筛选出与CCRCC预后相关的因素，将其纳入Cox比例风险回归模型进行独立危险因素分析。

1.4 统计学方法

数据分析采用SPSS 19.0统计学软件。应用（x±s）描述服从正态分布的计量资料，应用中位数（极差）描述非正态分布的连续性资料。各组间计数资料比较采用χ2和Fisher′s 确切概率法。应用Kaplan-Meier法和Log-rank检验进行生存分析，应用Cox 比例风险回归模型进行独立危险因素分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 CCRCC患者一般情况及CSS单因素生存分析

随访截止时，共有40例患者失访，13例患者因心脑血管疾病等其他意外原因死亡，13例患者出现肿瘤复发或转移，8例患者死于肿瘤相关因素。单因素分析结果显示，发现方式（P<0.001，P<0.001）、肿瘤坏死（P<0.001，P<0.001）、病理T分期（P<0.001，P<0.001）、FIB（P<0.001，P<0.001）分别是以CSS和RFS为终点事件的预后因素。肿瘤分级（P<0.001）是以CSS为终点事件的预后因素，PLT（P<0.001）是以RFS为终点事件的预后因素。

2.2 CCRCC患者多因素生存分析

Cox风险比例回归模型分析，结果显示肿瘤坏死、病理T分期、肿瘤分级、FIB是以CSS为终点事件的独立预后因素（P=0.006，P<0.001，P=0.013，P<0.001）。同时，病理T分期、PLT、FIB是以RFS为终点事件的独立预后因素（P<0.001，P=0.015，P=0.029）。

2.3 CCRCC患者生存率分析

通过Kaplan-Meier分析，低FIB组和高FIB组的1、3、5年RFS率分别为100.0%（300/300），99.0%（297/300），97.0%（291/300）和99.0%（297/300），96.0%（288/300），89.0%（267/300），差异有统计学意义（χ2=6.050;P<0.05）。见图1。低PLT组和高PLT组的1、3、5年RFS率分别为100.0%（300/300），99.0%（297/300），98.0%（294/300）和100.0%（300/300），96.0%（288/300），85.0%（255/300），1、3、5年CSS率分别为100.0%（300/300），99.0%（297/300），97.0%（291/300）和99.0%（297/300），96.0%（288/300），95.0%（285/300），差异有统计学意义（χ2=4.534，6.817，P<0.05）。见图2～3。

3 讨论

尽管最近在CCRCC的遗传和分子改变方面的研究取得了明显进展，如基因突变、染色体畸变和微RNA表达差异的研究，但CCRCC患者的常规预后风险评估目前仍依赖于传统的临床病理预后变量。应用常规的检测指标，如血常规、出凝血检测指标建立新型肿瘤预后预测模型，将使临床CCRCC患者的预后诊断变得极为简便，将有助于患者的临床评估和治疗。

本研究探讨了FIB和PLT在CCRCC患者中预后评估的临床意义。发现高FIB、PLT水平与进展性病理特征如高病理分期之间存在明显相关性。单因素生存分析表明术前高FIB的CCRCC患者的预后较低FIB患者差，无复发生存率低于低FIB患者。而高PLT患者的肿瘤特异性生存率和无复发生存率都低于低PLT患者。将各影响因素纳入Cox风险比例回归模型分析，结果表明PLT是影响无复发生存率的独立危险因素，FIB是影响肿瘤特异性生存率和无复发生存率的独立危险因素。

有研究表明，高纤维蛋白原血症和肝癌[8]、胃癌[6]、肾癌[9]、卵巢癌[10]和乳腺癌[11]等多种恶性肿瘤关系密切，多项研究证明FIB是影響肿瘤预后的独立危险因素。但是目前关于术前FIB在CCRCC患者中预后评估价值的研究并不多。Du等[12]首先研究了FIB在286例接受根治性肾切除术的CCRCC患者中预后评估的价值，他们发现术前FIB与肿瘤分级、病理T分期和肿瘤大小存在明显相关性。同时他们也证实术前FIB是无进展生存和总生存的独立危险因子，其研究结果与我们的研究结果相一致。Pichler等[13]回顾性分析了994例接受根治性肾切除或肾部分切除的肾癌患者，结果发现高FIB患者的无转移生存率、肿瘤特异性生存率和总生存率都较差，这同样与本研究结果一致。类似地，血小板增多症也在某些恶性肿瘤患者中被发现，PLT与肿瘤预后的关系也得以广泛研究。本研究中证明PLT是影响无复发生存率的独立危险因素，验证了Erdemir等[14]、Wosnitzer等[15]的发现。

关于FIB和PLT影响肿瘤预后的机制学者们做了相关研究。目前有大量研究表明恶性肿瘤与系统性炎症反应密切相关，因此肿瘤进展引起的系统性炎症反应可能导致患者出现高纤维蛋白原血症[16]。此外，癌细胞本身可以通过刺激单核细胞合成、表达纤维蛋白原等多种促凝物质激活凝血系统[17]。Palumbo等[18]认为FIB可促进肿瘤间质形成，并能促进循环肿瘤细胞在微血管中的持续粘附，进而诱导肿瘤的进展和传播。血小板作为另一种重要的凝血物质，可通过提供促凝表面而促进癌症相关凝血，并可积聚起来防止肿瘤细胞受到免疫反应的损伤[19]。也有学者认为，血小板通过作为促血管生成和抗血管生成蛋白的动态存储器而在肿瘤发生发展中起作用[20-21]。

综上所述，FIB和PLT影响肿瘤预后的机制较为复杂，但是明确的是FIB和PLT增高与恶性肿瘤预后不良相关。本研究表明，术前FIB是影响CCRCC患者肿瘤特异性生存率和无复发生存率的独立危险因素，PLT是影响CCRCC患者无复发生存率的独立危险因素，这对于预后评估具有十分重要的临床意义。

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（收稿日期：2020-11-23）