牛黄清瘟饮对乙型肝炎慢加急性肝衰竭患者胆汁淤积及肝纤维化的作用研究∗

刘 勇 周 彪 刘娜娜 李鸿町 刘华宝

（重庆市中医院，重庆 400021）

慢加急性肝衰竭（ACLF）是在慢性肝病基础上出现的急性肝功能衰竭，进展期具有多器官衰竭特征。ACLF病情危笃，进展迅速，易进入多器官衰竭阶段，病死率可达到50%～70%，是导致我国乙型肝炎患者死亡的主要原因之一［1］。作为临床中常见的一种肝衰竭类型，乙型肝炎ACLF具有多种临床表现，胆汁淤积及肝纤维化是重要的临床表现。针对ACLF的胆汁淤积及肝纤维化，目前尚无特效的治疗手段［2-3］。本课题组发挥中医药优势，结合现代医学对肝衰竭的认识以及中医对“急黄”的认知，借鉴关幼波等肝病名家对重症黄疸的治疗经验，认为中医治疗ACLF必须辨病与辨证相结合，肝衰竭前期阶段如能及时阻断病情的进展，治疗有效率会大大提高［4-5］。因此，肝衰竭前期是能否扭转整个病情的关键阶段，而在此期，临床表现为身目、小便重度黄染症状，笔者抓住疫毒火热之邪直入营血，毒、瘀、痰三邪缠绵胶结为患的特点，拟定牛黄清瘟饮为主方，以清热平肝、利胆退黄，用以治疗乙型肝炎相关ACLF胆汁淤积及肝纤维化，效果满意。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 纳入标准：符合中西医诊断标准［6-7］的乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭前期（热毒血瘀证）患者；年龄20～80岁，性别不限；神志清楚，感知力、表达能力正常；患者自愿接受口服中药治疗，自愿并签署知情同意书，依从医护人员护理；无严重过敏史者。排除标准：不符合纳入标准者；合并消化道出血、肝性脑病、肝肾综合征等严重并发症患者；有心、肺等器官基础疾病患者；对口服药物治疗不能接受或严重过敏者。

1.2 临床资料 选择2017年7月至2020年7月重庆市中医院肝病科病房乙型肝炎慢加急性肝衰竭患者94例，采用数字表法随机分为观察组33例，犀角组31例，西药组30例。西药组男性17例，女性13例；平均年龄（41.86±6.70）岁；平均乙肝病程（11.45±3.27）年；平均急性病程（15.55±3.17）d。犀角组男性16例，女性 15例；平均年龄（41.32±6.19）岁；平均乙肝病程（11.43±3.67）年；平均急性病程（15.80±3.12）d。观察组男性18例，女性15例；平均年龄（43.97±6.12）岁；平均乙肝病程（13.07±3.79）年；平均急性病程（14.27±3.49）d。两组资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）。本研究经医院伦理委员会批准。没有实验对象因故中途退出干预过程。

1.3 治疗方法 各组根据文献［6］均予静滴常规剂量的乙酰半胱氨酸注射液+异甘草酸镁注射液+多烯磷脂酰胆碱注射液等。犀角组加予犀角散原方［8］，组成：水牛角30 g（先煎），黄连3 g，升麻9 g，栀子9 g，茵陈蒿15 g（后下），大黄9 g，生地黄15 g，牡丹皮12 g，赤芍12 g，紫草9 g。剂量为机煎药100 mL/包，每日3次。观察组加予牛黄清瘟饮：体外培育牛黄0.9 g（冲服），赤芍60 g，茵陈蒿60 g，生地黄30 g，败酱草30 g，郁金30 g，甘草30 g，大黄5 g。剂量为机煎药100 mL/包，每日3次。药材全部来自重庆市中医院中药房。3组疗程均为3周。

1.4 观察项目 比较各组治疗前后血清总胆红素（TBIL）、血清胆汁酸（TBA）、谷氨酰转肽酶（GGT）、碱性磷酸酶（ALP）、肝硬度（FibroScan）值、Ⅲ型前胶原（PCⅢ）等肝脏相关指标的改善情况。

1.5 疗效标准 参照《2013版胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识》［9］及《2015版瞬时弹性成像技术临床专家共识》［10］中相关标准评估患者临床疗效。显效：皮肤及巩膜黄染、皮肤瘙痒明显减轻或者消失，大便颜色由浅变深恢复至正常状态，实验室指标FibroScan值、PCⅢ、TB、DB、TBA、GGT、ALP下降幅度>50%。有效：皮肤及巩膜黄染、皮肤瘙痒减轻，大便颜色由浅变深，实验室指标FibroScan值、PCⅢ、TB、DB、TBA、GGT、ALP下降幅度10%～50%。无效：患者皮肤及巩膜黄染、皮肤瘙痒无明显变化甚至加重，大便颜色由深变浅，Fi⁃broScan值、PCⅢ、TB、DB、TBA、GGT、ALP未下降，甚至出现严重并发症。显效和有效合计为总有效。

1.6 统计学处理 将收集的数据录入Epidate软件，应用SPSS 21.0进行数据分析，计量资料以（±s）表示，使用t检验和秩和检验，计数资料使用χ2检验。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 各组治疗前后实验室指标比较 见表1、表2。治疗后，观察组TB、DB、TBA、GGT、ALP数值明显低于西药组及犀角组（P<0.05）。各组治疗后的FibroScan值、PCⅢ均显著低于治疗前，且观察组显著低于其他两组，差异有统计学意义（P<0.05）。

表1 各组治疗前后实验室指标比较（±s）

表1 各组治疗前后实验室指标比较（±s）

注：与本组治疗前比较，∗P<0.05；与观察组治疗后比较，△P<0.05。下同。

组别西药组（n=30）犀角组（n=31）观察组（n=33）时间治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后TB（μmol/L）53.68±17.30 53.60±17.23*△52.97±16.45 53.67±16.23*△54.37±17.38 26.01±5.70*TBA（μmol/L）41.95±11.23 35.45±6.89*△42.56±13.10 36.67±6.00*△45.59±14.37 20.67±3.45*GGT（U/L）183.00±31.00 169.00±27.00*△174.00±32.00 162.00±27.00*△184.00±33.00 94.00±18.00*ALP（U/L）177.00±36.00 167.00±32.00*△177.00±37.00 153.00±28.00*△184.00±37.00 103.00±17.00*

表2 各组治疗前后FibroScan值、PCⅢ比较（±s）

表2 各组治疗前后FibroScan值、PCⅢ比较（±s）

组 别 时 间FibroScan值PCⅢ（ng/mL）西药组（n=30）犀角组（n=31）观察组（n=33）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后20.70±2.50 18.60±1.60*△20.90±2.50 17.90±1.80*△21.10±2.40 12.30±1.60*72.90±4.50 71.20±3.70*△73.50±4.70 70.10±3.10*△72.80±9.10 41.00±2.60*

2.2 各组综合疗效比较 见表3。观察组总有效率明显高于犀角组及西药组（P<0.05）。

表3 各组综合疗效比较（n）

3 讨 论

目前西医治疗乙型肝炎ACLF包括内科综合治疗、人工肝、肝移植3种主要治疗方法。内科综合治疗是肝衰竭治疗的基础，常用的方法包括保护肝细胞、促进肝细胞再生、改善微循环、调节微生态和免疫状态、加强全身支持、监护和维护脏器功能、防治并发症等。虽经长期的探索及努力，内科治疗依然未取得实质性的突破，患者病死率仍居高不下，胆汁淤积及肝纤维化改善效果不佳，治疗费用对社会、家庭造成巨大的负担。有些药物的疗效还需经设计良好的随机对照临床试验确认，内科综合治疗方案有待优化，不同类型肝衰竭的临床路径有待建立和规范［11］。人工肝是目前治疗肝衰竭不可或缺的方法，但由于费用高，血浆供应缺乏的问题，导致人工肝不能在各级医院普及。肝移植是治疗肝衰竭最有效的方法，但由于费用高昂、供肝来源短缺以及肝移植手术时机判断体系的缺乏等问题未得到有效应用。中医药治疗肝衰竭已经有很多尝试，其中凉血、活血、解毒是常用的治疗法则，如犀角散，从多数报道来看都显现出一定的有效性［12-13］，对改善症状和预后有所帮助，但目前仍缺少一些质量较好，可信度高的随机对照前瞻性研究以对这些治法疗效进行进一步的确认［14］。另外，不同患者其病情轻重、所处阶段、证候病机等均有较大差异，如何在凉血、活血、解毒的基础上遣方用药是一个较困难的问题。

本研究中，将中药牛黄清瘟饮应用于乙肝相关性ACLF所致胆汁淤积及肝纤维化的治疗，相较于犀角散其疗效有显著提升，可显著地改善患者的肝脏功能及纤维化，缓解胆汁淤积的症状，有效缩短病程，提高患者的生活质量。牛黄清瘟饮是以体外培育牛黄为主药的中药处方［15-16］，组成为体外培育牛黄、生地黄、赤芍、茵陈蒿、郁金、败酱草、生大黄、生甘草。该方用牛黄、甘草、败酱草、大黄清热解毒，生地黄、赤芍、郁金凉血活血、茵陈蒿利胆退黄。其中，牛黄、郁金既能保肝退黄，又能清心豁痰，醒脑开窍，败酱草配大黄和防治内毒素血症，重用赤芍、生地黄活血化瘀，改善肝脏微循环［17］。甘草既可清热解毒，缓解肝脏炎症反应，又可“甘以缓急”，防治诸多凉药伤脾胃。结合现代医学对肝衰竭的认识，各类慢性肝病患者皆存在不同程度的肝脏微循环障碍，血液难以进出肝脏，营养成分难以进入肝脏导致消化不良，药物难以进入肝脏与肝细胞接触，无法有效发挥药物疗效；代谢废物难以排出肝脏成为毒素，导致肝细胞损伤。严重肝病患者，由于Kupffer细胞功能严重受损，来自门静脉的大量内毒素未经解毒而溢入体循环，可直接或通过激活Kupffer细胞释放的化学介质引起肝坏死。牛黄清瘟饮可能对肝衰竭的3个重点环节：免疫损伤、细胞缺血缺氧和毒素血症进行积极的干预［18］。

本研究结果显示，针对乙型肝炎ACLF患者，牛黄清瘟饮可显著改善肝脏功能及纤维化和胆汁淤积，进而预防疾病进一步恶化，疗效优于单纯西药组及犀角组。