质量循环管理法在药物临床试验质量控制中的应用与成效

许 静，周金玉，徐 艺，程 聪，鲁 茜

质量循环管理法（PDCA），是全面质量管理应遵循的科学程序[1]，用于过程改善，按计划（Plan）、执行（Do） 、检查（Check） 、处置（Action）的顺序操作[2]，通过对质量工作的持续改进和总结，最终使质量管理水平成螺旋式上升[3]。原始记录是药物临床试验中对受试者的疾病检查、诊断、治疗与用药等过程的记录（如门诊/住院病历，患者日记卡或评价表，发药/用药记录，保存在药房、实验室和与参与临床试验的医学技术部门中的记录等[4]），是药物临床试验结果溯源的重要依据[5]，而原始数据是指药物临床试验中的发现、观察或其他活动的原始记录。2003版《药物临床试验质量管理规范》（Good Clinical Practice，GCP）中明确指出，病历报告表中的数据来自原始文件并要求与原始文件一致，试验中的任何观察、记录与检查结果均应及时、准确、完整、规范、真实地记录于病历中[6]。原始数据记录问题也是药物临床试验质量控制中的常见问题，是药物临床试验质量管理的重中之重，是试验结果科学性的基础[7]。

在药物临床试验质量控制中发现在病历书写、不良事件记录以及合并用药记录等原始数据记录方面均较易出现问题。为此，本研究将质量循环管理法应用于药物临床试验质量控制中，减少原始数据记录问题的发生，进而提升试验质量，为质量控制的开展提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集内分泌、呼吸、肿瘤、消化、麻醉、血液、神经外科和I期临床中心共8个专业2019-03-04至2019-03-30与2019-06-17至2019-07-13两个时间段的全部质控报告，对质控报告中的问题进行汇总，分析经PDCA后，原始数据记录问题的改善情况。

1.2 统计学方法 本研究采用 SPSS 23.0 统计学软件，计数资料以率或构成比表示，干预前后效果采用χ2检验，P＜0.05（双侧检验）认为差异具有统计学意义，改善明显。

2 PDCA循环过程

2.1 计划阶段（Plan） 成立质量循环管理小组，小组成员7名，其中主任药师1名，主管药师4名，药师2名，组长由主任药师担任，负责本次活动的计划与实施安排。收集药物临床试验机构2018年的质控检查报告 745份，质控发现问题495条，其中原始数据记录问题就有437条，占总问题数的88.3%，通过评价法，确定本次对原始数据的记录问题进行循环管理和改进。

收集2019-03-04至2019-03-30药物临床试验机构质控报告72份，其中记录有原始数据问题的报告有34份，原始数据记录问题的发生率为47.22%。对72份质控报告中的问题进行分类统计，共统计出62条质控问题，其中与原始数据记录相关的质控问题有51条，根据原始数据记录的及时性、完整性、准确性、规范性和真实性的5点要求进行分类，详见表1。

由表1可见：完整性问题和准确性问题占比82.35%，是原始数据记录问题的主要问题，其中门诊/住院病历的记录、日记卡和药物发放/回收等表格的记录是药物临床试验质量控制中常见的原始数据记录问题，也是迫切需要进行改善的重点。根据表1内容绘制柏拉图，见图1。

由图1可见：根据80/20法则，最终确定原始数据记录的准确性问题与完整性问题作为需要进行PDCA改善的重点。根据目标值=现况值-（现况值*改善重点*圈能力），确定原始数据记录问题的目标值为22条。经过头脑风暴、现场调查等措施查找可能存在原始数据记录不准确和不完整的各种影响因素，并绘制鱼骨图，见图2和图3。

运用根本原因分析法查找原因，确定8条要因：（1）研究者GCP意识不高；（2）研究者对方案不熟悉；（3）研究费用财务分配比例低；（4）病历内容漏记录；（5）病历记录错误；（6）检查信息录入错误；（7）受试者依从性差；（8）信息溯源不全。经要因查检、真因验证，最终确定研究者GCP意识不高、研究者对试验方案不熟悉与溯源信息不全是产生原始数据记录问题的真因。通过头脑风暴、评价法，详见表2，最终确定4条有效对策为：（1）制定溯源计划表，访视前完成溯源登记；（2）转换培训形式，以专项入科培训为主；（3）加强临床试验项目启动前方案考核；（4）对访视病历进行实时督查。

图1 不同种类原始数据记录问题占比

2.2 实施阶段（Do）

2.2.1 制定溯源计划表，访视前完成溯源登记 溯源信息的不完整容易导致研究者对受试者的就诊情况获知不全面，从而容易忽略受试者的疾病史、合并用药与既往用药情况，出现记录缺失，不完整的现象，研究者应定期查阅受试者的就诊信息，核实门诊就诊、开药、住院等信息[8]。针对溯源不完整情况给出相应的改进措施：（1）每周一临床协调员（Clinical Research Coordinator，CRC）根据项目访视安排，上报一周的溯源计划；（2）制定溯源登记表，内容涵盖受试者的既往用药、合并用药与疾病史等相关信息；（3）研究者对溯源内容进行核实，并及时完整的记录于电子病历中。

图2 原始数据记录不准确问题原因分析

图3 原始数据记录不完整问题原因分析

2.2.2 转换培训形式，以专项入科培训为主 常规的院内、院外GCP培训以及研究者的科内学习缺乏针对性，对研究者的培训作用达不到预期效果，GCP知识培训的开展应有针对性，灵活性[9-10]，这就需要进行针对性强的培训工作： （1）结合临床试验中发现的问题，对研究者进行针对性的专项入科培训，专项入科培训是针对研究者试验中出现的问题到科室进行培训，可以一对一进行，也可以全科进行；如发现的问题为个例，进行一对一培训；若为科室普遍性问题，则对科室进行针对性的培训。培训内容根据项目中较易出现的问题制定，如对护士进行药品管理的注意事项、药品的发放回收以及样本管理等内容；对研究医生视项目中发现的问题进行，如项目中不良事件的问题较常出现，则进行不良事件培训；如病历记录问题较多，则进行病历书写规范的培训，培训形式尽可能多样化；（2）新项目开展的专业，或项目比较集中、数量多的专业，要求每月至少开展2次入科培训，培训讲者主要是机构办质控人员承担，培训时间可以视项目开展情况定，项目开展初期会对专业质控进行质控培训等等。 （3）培训结束后对研究者进行现场考核，不合格者继续进行培训学习直至合格；（4）制定研究者培训计划，并建立培训考核管理规定，入科培训情况纳入研究者年终培训考核；

2.2.3 加强临床试验项目启动前方案考核 研究者对试验方案不熟悉、操作流程不熟练，归根结底原因在于方案培训不到位，以致项目实施过程中不能按照试验方案严格执行，易造成原始数据漏记、错记的产生，院内启动会的质量直接影响临床试验后续的开展[11]，这就需要在项目开展前对研究者的方案熟知情况进行考核：（1）在试验项目召开启动会前3天，机构办在院内考试系统发布项目考核试卷；（2）考核内容涉及方案的入排标准、操作流程、合并用药与禁用药以及方案要求的其他注意要点等；（3）研究者参与考核，并且考核合格后方能参加项目启动会，授权参与临床试验项目。

2.2.4 对访视病历进行实时督查 因我院药物临床试验的病历全部使用电子病历格式，这就要求研究者必须当日完成，并且内容记录无误，但研究者往往因为繁重的临床工作，容易导致病历记录不及时、内容不准确。这就需要机构对临床试验过程进行严格监控，机构质控人员根据访视安排对病历的记录情况进行实时督查：（1）实行实时、动态质控，对每次访视进行实时督查；（2）对病历书写不及时的研究者进行督促，要求及时完成，并出具整改意见；（3）实时质控中存在的问题，与研究者进行当场核实并要求逐条整改，加深印象；（4）连续2次督查仍不能及时按要求完成的，报项目主要研究者，纳入研究经费考核。

2.3 检查阶段（Check）

2.3.1 质控报告中存在原始数据记录问题的报告发生率差异分析 收集2019-06-17至2019-07-13质控报告共65份，其中涉及原始数据记录问题的报告有20份，原始数据记录问题发生率为30.77%，较干预前发生率47.22%有所降低（P=0.049），改善明显，详见表3。

2.3.2 干预前后质控问题中原始数据记录问题占比差异分析 对65份质控报告中存在问题进行统计，共统计出33条质控问题，其中原始数据记录问题21条，占总问题数的63.64%。原始数据记录问题占比由82.26%降低至63.64%（P=0.044），改善明显，详见表4。

2.3.3 干预后不同类型原始数据记录问题的发生情况 对干预后的原始数据记录问题按不同问题类型进行分类统计，干预后完整性问题中的检验检查单判定不完整以及准确性问题中的受试基本信息不准确未再发生；完整性问题、准确性问题、规范性问题以及及时性问题较干预前均有所下降，详见表5。

2.4 处置阶段（Action） 通过对药物临床试验质量控制中发现的原始数据记录问题的评价和反馈，针对性的提出整改方案，制定整改措施，并形成标准化：（1）建立溯源登记管理制度，CRC每周做好访视安排和溯源计划的上报，机构质控人员落实好溯源工作的完成情况，研究者做好受试者溯源信息的确认，各级人员恪守职责，规范信息溯源管理； （2）修订研究者培训考核管理制度，制定研究者培训学时记录卡，将研究的参培情况纳入研究经费考核；（3）制定项目启动前考核管理规定，强化研究者的GCP意识和对方案熟悉程度。

表1 不同类型原始数据记录问题的发生频次

3 讨 论

本研究从原始数据记录方面出发，运用质量循环管理法[12]针对临床试验质量问题的关键环节入手，制定针对性的干预措施，持续改进药物临床试验质量控制中的原始数据记录问题，干预后较干预前无论在原始数据记录问题的报告数量和问题数上都明显减少，说明质量循环管理法在改善药物临床试验中原始数据记录方面的问题是行之有效的，可以有效减少原始数据记录问题的发生。PDCA在药物临床试验质量管理中已有较多的应用，体现了质量管理计划的制定和组织实施的全过程[13]，也被证实可以在原始病历质量管理中起到重要的作用，明显改善原始病历的质量，降低缺陷率[5]。

但原始数据记录问题的改善情况并非很显著，虽干预后检验检查单判定不完整问题和受试者基本信息不准确问题得到有效避免，但门诊/住院病历记录不准确和不完整问题、合并用药记录不完整等其他问题改善并不尽人意。说明实时病历督查、加强数据溯源管理能有效的避免检查单判定不完整和受试者信息的错误，保证数据的一致性；但病历书写及合并用药的记录仍欠缺，主要存在两方面的因素：（1）本次选取的样本量偏少，合并用药方面的记录问题出现本就较少；（2）研究者未能将医疗常规与临床试验区分，病历书写时未能按要求执行。所以，对于本次未能改善显著的病历书写及合并用药记录方面的原始数据记录问题，下一步，将继续利用PDCA进行持续改进，扩大样本量的选取，进一步改善原始数据的记录问题，以达到持续改进的目的。

表2 对策拟定表

表3 干预前后存在原始数据记录问题的报告发生率差异分析

表4 干预前后质控问题中原始数据记录问题占比差异分析

表5 干预后不同类型原始数据记录问题的发生频次

PDCA通过制定干预对策，实施并进行检查，最后整改落实，形成有效的监管机制。但在实施过程中，笔者发现研究者的整体试验水平不尽人意，对试验流程的整体把控欠佳，研究者的试验水平和GCP意识仍有待进一步增强。药物临床试验机构作为临床试验的监管部门，将PDCA应用于药物临床试验质量控制中，可以使质量控制工作更加条理化和系统化，从根源上寻找问题发生的原因，进而解决问题，为临床试验的可持续发展奠定有利基础，同时也可以有效提升研究者的临床试验意识[14-15]。所以，药物临床试验机构在对试验质量监管的同时，对研究者普及GCP培训也至关重要[16]，机构通过制定培训计划、实行个性化的专项入科培训、强化启动前培训与考核，可以有效的减少药物临床试验中问题的发生，培训效果明显[17]，但对于临床试验经验丰富的研究者，应提供更多院外的培训机会，加强与外界的交流，进一步提升GCP意识和试验水平，才能使临床试验工作持续健康的发展，从而更好的保障药物临床试验质量，提升医院药物临床试验的整体水平。