手性金属配合物应用于不对称Henry反应研究进展

张瑶瑶, 韩 彪,2, 李 楠, 宋雪婷, 赵梦鸽, 李博解, 朱 磊,3*

(1. 湖北工程学院 化学与材料科学学院，湖北 孝感 432000； 2. 湖北大学 材料科学与工程学院，湖北 武汉 430062； 3. 华中科技大学 生物无机化学与药物湖北省重点实验室，湖北 武汉 430074)

不对称Henry加成反应是一种十分有效构建碳-碳键的方法[1-4]，得到的手性产物β-硝基醇化合物不仅可还原为氨基醇、氧化生成硝基酮、脱水生成硝基烯等，而且能够通过亲核进攻发生取代反应(Chart 1)。高对映选择性的手性β-硝基醇被认为是具有重要价值的有机中间体，能够转化为各类有价值的化工产品及药物。例如，以β-硝基醇化合物为中间体制备得到的手性硝基醇、氨基醇、羟基酸等手性产物是重要的手性砌块，可用于合成拟肾上腺素药、受体阻滞剂和氨基酸等多种手性药物，还可用于催化二烷基锌和醛的不对称加成反应、不对称环氧化反应等多种不对称催化反应体系中。因此，研发手性催化剂并应用于不对称催化Henry加成反应具有十分重要的意义。此前，已有关于不对称Henry反应研究进展报道[5-8]，但近些年，国内鲜有关于此类反应总结，因此，本文根据近年来国内外研究进行综述。

自1992年，Sasai等[9]报道了第一例催化的不对称Henry反应后，有机化学工作者在这一领域开展了深入的研究。在早期报道中，主要通过手性辅剂来制备β-硝基醇化合物，但手性辅剂价格昂贵，不利于大量使用，且该方法所得手性产物产率较低，限制了反应的大规模应用。目前得到手性单一β-硝基醇化合物最有效的方法是利用不对称催化的Henry反应，即将硝基烷烃类化合物与醛类物质在手性催化剂的作用下直接发生不对称Henry加成反应，得到手性单一的β-硝基醇类化合物。

1995年，由Roche公司开发的第一例用于治疗艾滋病的新药沙奎那韦被批准上市。此后，对于该类药物立体选择性的研究推动了不对称催化Henry加成反应的发展。在各类催化剂中，金属配合物表现出优异的催化活性，其中Cu配合物、Zn配合物应用较多。

1 金属Cu配合物

在催化不对称Henry加成反应体系中，铜配合物以其配位稳定、配体种类多样的优势被广泛应用于Henry反应中，目前已研究的Cu(Ⅱ)配合物催化剂中配体种类有：双噁唑啉[10-12]、salen[13-16]、硫脲[17]、金属框架[18]、手性二胺[19-20]、金鸡纳碱[21]、咪唑烷[22]、氨基醇[23]等。

2003年，Evans等[1]通过改变取代基类型，制备出一系列双噁唑啉手性配体，并成功与金属铜盐进行原位络合得到手性催化剂，应用于芳香醛类物质的不对称催化Henry反应。基于催化剂的单晶结构，提出了金属铜盐配合物作为催化剂参与反应的可能机理。实验表明，当使用Cu(OAc)2和配体2为催化剂时，以2-甲氧基苯甲醛为底物、乙醇为溶剂、室温条件下反应27 h取得了91%的产率，93%的对映选择性。此催化剂应用于不同反应底物时，均表现出较高的催化性能，所得产物对映选择性均大于89%，具有优良的底物适应性。进一步研究表明，手性产物的构型由配体结构决定，由配体(1a～1d)可得到S构型产物，对映选择性为67%，而配体(2)可得到R构型，对映选择性为81% (Scheme 1)。

2004年，杜大明等[24]成功制备出一系列含有不同取代基的双噁唑啉手性配体(3～9)，相较之前的报道，该工作在已有配体基础上，通过在双噁唑啉配体之间引入苯基或环状取代基来增加双噁唑啉配体的间距，达到减小位阻的效果。作者将该类配体与铜盐络合，用于不对称Henry反应中，考察了不同溶剂和温度对催化性能影响。结果表明，在有机溶剂CH2Cl2中，以9a为手性配体，Cu(OTf)2为金属盐，无需要添加剂，在-20 ℃反应可实现醛类底物转化成S构型手性硝基醇产物，最高达到82%的对映选择性(Scheme 2)。

2007年，游劲松等[25]从天然存在的手性氨基醇出发，通过改变取代基种类，合成出多种结构可调的手性双咪唑啉类配体(10～12)。在金属铜盐Cu(OTf)2与咪唑类配体的原位络合作用下，于不对称Henry加成反应中考察各种碱对催化剂性能的影响。结果表明，采用配体10a与Cu(OTf)2络合，以三乙胺为碱、乙醇为溶剂、室温条件下，表现出较好的催化活性，底物为苯甲醛时产率高达94%，对映选择性达到96%。同时，该类催化剂可有效应用于各类反应底物，对不同取代基醛类化合物均具有较好的催化效果。此外，该工作在实验结果的基础上，提出催化作用机理和反应过渡态理论。该研究表明，基于空间和电子性能的可调性原理，在配体结构设计中，合理的配体结构是催化剂具有优异性能的关键。

Chart 1

Scheme 1

Chart 2

Chart 3

Chart 4

2011年，万伯顺等[19]以市售手性氨基醇和二胺为原料，合成出一系列双(磺酰胺)-二胺配体BSDA，结合金属铜盐配位作用制备出手性催化剂，并应用于不对称Henry加成反应中。结果表明，在CuBr用量为10%，甲醇为溶剂，室温下反应24 h，各类反应底物均可实现92%以上对映选择性。该工作提出非对映体可能的过渡态，揭示了催化剂(13～16)作用机理。此外，添加吡啶作为碱，可促进醛与硝基烷烃反应选择性合成目标产物。该类配体合成简单，原料廉价易得，且底物普适性好。

2012年，周智明等[26]制备出含有C2对称型咪唑结构的双噁唑啉配体(17～20)，并对配体中阴离子进行调整和表征。将此种新型配体与金属铜盐进行配位得到手性催化剂，并应用于醛类和硝基甲烷的不对称催化Henry加成反应中。系统考察了配体与金属盐比例、溶剂、反应温度、碱等因素影响，得出最优催化反应条件。其中离子液体型催化剂20在有效重复使用6次后，催化活性没有明显下降。该工作提出了不对称催化Henry反应可能的过渡态，揭示了催化反应机理，丰富了C2型手性噁唑啉配体的应用。

2013年，苟少华等[27]以手性环己二胺为原料，成功制备出系列具有简单构型的手性环己二胺衍生物配体 (21～24)。将该系列配体与金属铜盐Cu(OAc)2进行配位得到手性催化剂。以二异丙基乙基胺的异丙醇溶液为反应溶剂，配体24与Cu(OAc)2配位得到催化剂，应用于-20 ℃条件下2-氯苯甲醛和硝基甲烷为底物的不对称Henry加成反应体系中，24 h反应后取得了99%的产率，94%对映选择性。将该催化剂应用于其它取代基底物均具有较好的催化效果，底物普适性好。

Chart 5

但是，该催化剂存在回收性能差的问题，以苯甲醛和硝基甲烷为底物，重复使用至第3次，产率下降至91%，对映选择性降至90%。

Chart 6

2015年，García等[28]制备出一系列基于噁唑啉的手性配体(包括双噁啉、三唑啉、四唑啉)(25～32)，研究了其在不对称Henry加成反应中的催化及回收性能。考察了各类型配体的重复使用性，结果表明，该系列配体均可重复使用10次以上。在此过程中，配体与金属络合形成配位聚合物，加入反应物后，配体与反应物之间存在竞争配位关系，因此配位聚合物会降解形成可溶性单分子金属配合物，此种结构催化剂可表现出均相催化效率高的特性。另一方面，反应结束后，通过改变溶剂即可促进配位聚合物的重新自组装，从而形成低聚物，实现催化剂的有效分离及重复使用。因此，该类型配体在溶液中形成的低聚物与重复使用性能密切相关，配体的配位能力越强，所形成的低聚物的聚合度越高、重复使用性能越好。

Chart 7

2017年，Lemaire等[29]以N,N-联二萘反式1,2-环己二胺(33)和N-二萘-反式-1,2-环己二胺(34)为手性配体，与金属醋酸铜原位络合，两种配体分别应用于不对称Henry加成反应中。研究表明，以1 mmol苯甲醛和10 mmol硝基甲烷为反应底物，0.3 mmol三乙胺为添加剂，异丙醇为溶剂，-20 ℃条件下，配体33反应22 h获得67%转化率，96%选择性以及77%对映选择性。相同条件下进行反应时，配体34可获得98%转化率，89%选择性以及42%对映选择性。另外，在不加配体三乙胺的条件下，反应也可以进行，但此时经过配体33催化反应后，S-硝基醇对映选择性下降至66%。

Chart 8

Chart 9

Chart 10

Scheme 2

同年，陈洪斌等[30]以手性β-氨基醇为手性配体，采用金属铜配位络合，催化苯并呋喃2-甲醛与硝基甲烷的不对称Henry加成反应，实现了高活性(S)-苯并呋喃β-硝基醇的生产方式。该研究中的底物苯并呋喃苯2-甲醛采用3步法合成，原料制备方法简单。该系列底物经过通配位催化，均获得85%以上对映选择性手性产物。

2018年，Singh等[31]以(S)-脯氨酸及其衍生物为原料，合成了单手性中心C1对称轴的salan Cu配合物(36)和(37)。该类配体在与醋酸铜络合后，在醛类化合物与硝基甲烷的不对称Henry加成反应中取得了较高的对映选择性。例如，2-甲基苯甲醛对映选择性为98%，4-甲基苯甲醛对映选择性为97%，2-氟苯甲醛、2-氯苯甲醛对映选择性为90%。同年，Singh等[32]又以(S)-脯氨酸以及水杨醛为原料，制备出非对称型salalen配体，配体结构如(38)所示。该类配合物中的37b与金属醋酸铜配位，催化不对称Henry加成反应中，4-硝基苯甲醛能获得91%的对映选择性。该工作系统筛选了铜盐和添加剂种类，获得最优催化条件，并提出反应机理。随后，Sacchetti等[33]报道了采用手性双齿和四齿吡啶衍生物配体配位铜化合物应用于不对称Henry加成反应中，并系统考察溶剂种类和配体构型对反应性能的影响。

2019年，Sappino等[34]首先制备出核壳磁铁矿二氧化硅纳米颗粒负载型手性配体(39)，再与金属盐进行配位，从而制备出非均相催化剂。将该催化剂用于芳香醛类和硝基甲烷的不对称Henry加成反应，系统考察了铜盐、锌盐的种类及含量、不同取代基等因素对反应的影响(Scheme 2)。结果表明，在配体39与金属铜盐Cu(OAc)2用量为1/1时，室温条件下反应72 h，以90%产率，75%对映选择性生成手性硝基苯甲醇。该类催化剂不仅催化效率高，且利用手性催化剂的磁性可简便实现催化剂回收及重复使用，有望最终实现新型多功能、可回收“纳米催化系统”的建立。

同年，Larionov等[35]报道了系列手性铜配合物(40)应用于不对称Henry加成反应，并采用密度泛函理论计算配体与金属配位所形成的立体结构对催化性能的影响。研究表明，手性NNO型铜配合物可有效催化邻硝基苯甲醛和硝基甲烷在水存在下的缩合反应。为不对称Henry加成反应的机理及新型催化剂的设计指明了发展方向。

Scheme 3

Scheme 4

Chart 11

2020年，Khlebnikova等[36]研究了手性亚胺的不对称合成法，制备出新型反式1, 2-二胺类手性配体(41)，并与金属铜盐配位，得到手性二胺铜催化剂。同时以含伯、仲氨基的二胺为原料，合成了氨基上不同取代基的手性双氨基酚(Scheme 3)。以四氢呋喃为反应溶剂，4-硝基苯甲醛和硝基甲烷为反应，在铜盐与配体催化作用下，在25 ℃下反应8 h，目标产物产率为99%，但是S构型对映选择性仅为40%。

2020年，伍乔林等[37]将Cu-Salen络合物与吡咯进行共聚反应，构建出催化活性共轭微孔聚合物(42, Scheme 4)。该类催化剂可以H2O为溶剂、K2CO3为碱、聚合物42为催化剂、硝基甲烷/苯甲醛=10/1的条件下，反应12 h转化率高达96%，产物手性硝基醇的对映选择性为80%，值得一提的是，该类催化剂可重复使用5次以上活性没有明显降低，实现了催化剂的有效回收及重复使用。

Scheme 5

2020年，母瀛等[38]报道了较大体积取代基的salan配体(43)，并将其与金属铜配位，应用于Henry不对称加成反应。该工作系统考察了配体取代基对不同醛类化合物对映选择性影响，当选用1, 1-二苯乙基为手性配体，与铜盐原位络合，在-20 ℃，四氢呋喃为溶剂的条件下，催化2-硝基-1-苯乙醇的不对称Henry加成反应，取得了85%的收率和94%对映选择性。

Chart 12

金属铜配合物催化的不对称Henry反应在各类催化剂中应用最为广泛，具有成本低、配体种类多样、催化效率高等优点。但该类催化剂在实际应用过程中普遍采用原位络合的方式进行催化反应，因此存在催化剂难回收的问题。另外，由于配体在水中均存在溶解困难的问题，导致反应在有机相中进行，存在环境污染等隐患。

目前报道的催化Henry不对称加成反应体系中，金属铜配合物报道居多，以上简述了各类铜催化反应。随着产物β-硝基醇产物的广泛应用，其它金属催化体系应运而生，例如稀有金属配合物[39-40]、金属锌配合物[41-45]、金属铬配合物[46-47]、金属镁配合物[48]、金属钴配合物[49-50]、金属锰配合物[51]等。

2 稀有金属配合物

Shibasaki等[5]在1992年首次报道了采用稀有金属La(44)不对称催化的Henry反应，并于1995年[52]开拓了新催化剂(45)。该工作使用(S)-(-)-BINOL和La(OtBu)3生成的手性镧络合物催化Henry反应。在La(OtBu)3的四氢呋喃溶液中，加入1.5 eq.的(S)-(-)-BINOL，于室温搅拌2 h，得到所需的手性催化剂。使用该手性催化剂在-42 ℃反应，添加2 eq.的LiCl和10 eq.的H2O，催化环己醛和硝基甲烷的加成反应，产率和ee值分别为91%和90%，苯丙醛和异丙基醛的Henry反应也可以获得73%的产率和85% 的ee值。

稀有金属配合物由于其价格昂贵，配体种类单一而限制其应用，近年来，鲜有关于稀有金属配合物应用于不对称Henry加成反应的报道。

2005年，范宁娟等[53]以天然存在的脯氨酸为手性配体，与金属锌盐直接络合生成Zn-脯氨酸催化剂(46)，在不对称Henry反应中表现出较好的催化效果。该反应以水/乙醇为反应溶剂，活泼芳香醛的反应收率达到92%～100%，表现出极高的催化活性。同时，该类催化剂可有效实现重复使用，在相同的条件下重复使用五次，催化剂活性仅由99%下降至96%。

Scheme 6

Chart 13

Scheme 7

同年，杜大明等[54]制备出一系列具有C2对称轴双噁唑啉和双噻唑啉结构的手性配体。将该类配体47与Et2Zn络合生成配位型金属络合物，用于不对称Henry加成反应中(Scheme 6)。研究结果表明，手性产物具有较高的对映选择性(85%ee)。该工作发现，将配体(47)与Cu(OTf)2配位时，可生成S构型对映体，而与Et2Zn配位时，则生成R构型对映体，两种情况下均能获得高于80%对映选择性手性产物。该方法实现了手性对映体的可逆转换，证明了C2对称三齿手性配体中—NH—基团是实现路易斯酸催化中手性对映体逆转关键因素。

2008年，Wolf等[55]发现C2对称双恶唑烷(48)能够有效催化脂肪族和芳香族醛类化合物的不对称Henry加成反应。该配体在无金属添加时，即可实现催化反应过程，而加入金属Zn盐后，则可实现双催化过程(Scheme 7)。以C2对称双恶唑烷48为手性配体，与金属Zn盐进行原位络合，进行不对称Henry加成反应时，苯甲醛的对映选择性可高达92%。即使采用空间位阻较大的醛类底物(2, 5-二甲基苯甲醛)，产物的产率依然保持在84%以上，对映选择性在88%以上。这一结果表明该工作中所制备得到的催化剂对各类底物普适性均较好。同时，Wolf对反应过渡态及机理进行了详细解释，在二甲基锌的作用下，硝基甲烷失去质子，生成双恶唑烷络合锌中间体，该中间体与醛相互作用，生成六元环中间过渡态，之后在亲核试剂的作用下，生成β-硝基醇化合物。

2014年，宋玲等[56]研究了一系列单烷基化和二烷基化的手性1, 2-氨基磷酰胺配体与锌盐络合所得催化剂的性能(Scheme 8)。结果表明，在以甲苯为溶剂，-20 ℃的条件下反应48 h，最高可实现99%产率以及92%的对映选择性。该工作系统考察了不同取代基配体对反应性能影响，并采用定量构效关系数学模型(QSAR)研究手性配体结构中非取代基的物理立体构型参数和产物β-硝基醇的对映选择性之间的构效关系，得到最优配体结构。

2019年，王敏灿等[57]制备出壬基酚类手性配体，并采用原位络合的方式得到双核锌配合物(50)作为手性催化剂(Scheme 9)，应用于不对称Henry催化反应中。反应在有机相四氢呋喃中进行，室温下反应12～24 h，最高可实现97%的产率和99%的对映选择性。

Scheme 8

Scheme 9

Chart 14

金属锌配合物仅次于铜配合物被广泛应用于不对称Henry加反应中。相比于铜配合物，锌配合物对配体的要求更高，比如需要C2对称轴、膦配体等。该类型配体制备更为复杂，且锌盐单一(Et2Zn)，反应条件也更为苛刻。

2016年，Singh等[58]采用(S)-吡咯烷包含salalen Mn(III)配合物作为催化剂，结构如(51)和(52)所示。该系列配合物在以5 mol%N,N-二异丙基乙胺为添加剂，-35 ℃条件下，异丙醇为溶剂的条件下，催化剂51b表现出最佳催化效果。具体表现在，脂肪醛和芳香醛均表现出较高的R构型β-硝基醇产物，收率为40%～94%，对映选择性为25%～92%。

金属锰催化剂研究较少，主要原因在于该类配合物作为催化剂应用于不对称Henry加成反应中，反应条件需要在较低温度-35 ℃，且添加剂采用昂贵的N,N-二异丙基乙胺。

2019年，周辉等[59]研制了一系列磺胺配合物，并与金属镍盐配位得到手性催化剂。实验证明，在金属Ni(OAc)2与配体53b比例为1/1.1、溶剂为四氢呋喃、反应温度为0 ℃时，该类催化剂表现出高产率及高对映选择性(Scheme 10)。此外，该工作提出可能反应机理，证实催化剂中Ni与O上的电子对配位形成单核络合物，从而提高催化活性产物对映选择性。

金属镍催化剂在催化反应中具有较好的催化性能，且反应条件相比锰催化剂较为温和。但截至目前为止，该类研究较少，且配体种类单一。相比于铜配合物催化剂，镍催化剂依然存在成本高、添加剂昂贵等缺点。

Scheme 10

制备手性β-硝基醇化合物的关键技术是得到性能优良的手性催化剂，并应用于不对称催化Henry反应，从而得到高产率、高对映选择性手性产物。自上世纪九十年代以来，经过短短20多年的发展，该技术已有较大突破。以上例举了金属配合物型手性催化剂的结构，并综述了催化剂主要性能。

鉴于手性β-硝基醇化合物广阔的市场前景，制备出高产率、高对映选择性的手性产物至关重要。金属铜配合物在不对称Henry反应中催化效果最好，且在各类配体中，噁唑啉配体结构简单，可修饰性强。因此，制备出结构简单、催化活性高、回收便捷的催化剂是后期研究热点。