营养因素在食管癌中的作用研究进展

陈淼　吴嘉惠　谭淑媛　张汝建

【摘要】 食管癌普遍被认为是一种起病隐匿，病情进展较快，预后程度较差的疾病。如何提高食管癌早期防控能力，改善患者预后状况一直是医疗卫生人员研究重点。营养是生物体进行生命活动所必需摄入的食物成分，在人体物质能量的代谢与转换、细胞增殖分化、免疫系统的构建以及抑制组织癌变等方面具有重要作用。该文针对营养因素在食管癌发生发展中的作用，在营养摄入水平、维生素、化学及微量元素等方面展开综述。

【关键词】 食管癌 营养因素 综述

[Abstract] Esophageal cancer is generally considered to be a disease with hidden onset， rapid progression， and a poor prognosis. How to improve the ability of early esophageal cancer prevention and improve the prognosis of patients has always been the research focus of medical and health personnel. Nutrition is an indispensable food component that organisms must take in for life activities. It plays an important role in the metabolism and conversion of human body energy， cell proliferation and differentiation， the construction of the immune system， and the inhibition of tissue canceration. This article reviews the role of nutritional factors in the development of esophageal cancer and reviews nutritional intake levels， vitamins， chemicals and trace elements.

[Key words] Esophageal cancer Nutritional factors Review

First-authors address： Shandong First Medical University， Taian 271000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.11.045

食管癌（esophageal cancer，EC）是癌癥死亡的常见原因，全世界范围内每年新发食管癌患者57.2万人，同时约有50.9万人死于食管癌[1-2]。而我国又是世界上食管癌发病率、死亡率较高的国家之一，2014年全国癌症普查显示，食管癌发病率为18.85/10万，高居恶性肿瘤发病率的第五位，死亡率约为14.11/10万，居恶性肿瘤死亡率第四位[3]。由于起病隐匿，患者在出现症状时大多已处于癌症中晚期，治疗效果较差，5年生存率更是低于20%[4]。近年来，随着科学技术的进步和大量临床、流行病学研究的开展，越来越多研究成果证实一些营养因素在食管癌的发生发展中具有重要作用，施行一定的措施进行营养干预和有害因素防治对于提高疾病防控能力、改善患者预后尤为重要。

1 营养摄入水平

居民摄入营养水平与文化、经济、饮食等多方面相关。国内外大量研究证实，居民文化程度低、经济状况差可增加罹患食管癌的风险。一项分析食管癌患者发病危险因素的病例对照研究发现：<3 000元的低收入人群的食管癌发病率比收入>3 000元的人群要高[5]。此外，该报道指出以中国成人身体质量指数（body mass index，BMI）为标准，BMI<18.5 kg/m2人群的食管癌患病率明显高于健康人群。国外亦有报道BMI≥25 kg/m2与食管癌发病具有相关性，且早期营养干预可改善食管癌患者的营养状况和治疗耐受性[6]。由此可见，营养不良或过剩均为胃食管癌的危险因素。但由于食管癌患者多数就诊时已为癌症的中晚期，肿瘤恶病质可导致患者BMI数值降低，从而对试验结果造成影响。相对应的BMI较高患者可能存在主食、油炸、腌制食品摄入过多，而谷物、水果蔬菜以及优质动物蛋白摄入过低导致营养结构不平衡增加患食管癌的危险性。目前尚未见排除以上因素单独探究BMI与食管癌发病风险的相关报道。

2 维生素

维生素是一类与碳水化合物等宏量营养素相比，含量较少的微量营养素，对于人体正常生命活动至关重要。在一些食管癌高发区，由于人文、地理环境等因素影响，导致人群对于某种维生素缺乏，而适当在这些特定人群中补充维生素可有效降低疾病的发病率。人体中一些水溶性维生素如叶酸、核黄素等，人体均不能合成，但其却参与到人体各项生命活动中，如一碳单位的转运;核酸、蛋白质等大分子物质的合成以及维持细胞的正常分裂和生长。鲍刘莉等[7]通过酶联免疫吸附对食管癌、癌前病变、正常人三组叶酸含量检测，发现随恶变程度增加，叶酸含量减少。国外一项包括叶酸在内的多种营养素与食管癌发病关系的队列研究表明：低叶酸摄入量增加了食管鳞癌的患病风险[8]。贺宇彤等[9]早些年通过对食管癌高发区患者行营养干预，发现经常食用核黄素强化的碘盐，能显著改善食管黏膜症状。究其机制可能是核黄素是构成体内致癌物质代谢酶的重要成分，核黄素的缺乏使体内主要还原性物质如谷胱甘肽合成不足，造成机体抗氧化性减弱。而氧化应激与包括肿瘤在内的多种慢性病有关，其最终可造成细胞遗传稳定性的破坏和细胞与组织的癌变[10]。而低叶酸摄入量会引起DNA低甲基化，当DNA甲基化水平改变时，造成细胞的增殖、凋亡异常，合成修复能力降低，从而增加罹患肿瘤风险[11]。

3 化学、微量元素

与碳、氢等宏量因素相比，微量因素在人体内含量虽少，但却与身体健康和生长发育密切相关。由于我国领土幅员辽阔，地形地质复杂，微量元素分布不均。近年来随着生产发展，农业生产中化肥的不合理应用，必须微量元素的缺乏，与部分食管癌高发区的形成具有密切联系。

3.1 钼（molybdenum） 钼在自然界含量较低，且分布不均匀，是细胞内有关电子传递、氧化代谢作用酶的重要组成元素，具有一定的防癌抗癌作用，钼的缺乏可致植物中的亚硝酸盐还原酶失活，丧失催化作用，造成硝酸铵类化合物的前体硝酸盐、亚硝酸盐、二级胺的积聚，从而导致癌症发生。文献[12-13]研究发现，钼还可以作为一种重要的化疗增敏剂，特别是在顺铂治疗食管癌中，可提高顺铂对癌细胞ECA-109以及食管癌干细胞p75NTR的抑制作用。目前，钼在我国绝大部分土壤中含量较低，若能通过施加钼肥等措施改善土地质量，相信在提高农作物产量和质量的同时，也能通过食物链的迁移对人体的健康产生积极的作用。

3.2 硒（selenium） 硒在土壤中分布亦明显不均[14]，我国约有2/3的地区缺硒，而硒作为人体无法自我合成的必需微量元素，只能从外界获取。硒的缺乏或过剩均可导致多种疾病的发生，如东北的克山病，其中也包括肿瘤的形成。我国早在1985年起在河南省林县针对补充维生素E和硒开展了一项30 000人的随机干预试验，试验发现：与其他试验组相比，补硒组人群食管癌死亡率降低17%[15]。硒还参与形成体内多种清除自由基的酶的活性中心，在预防食管癌发生的过程中具有一定的抗氧化作用，使细胞的遗传和结构功能免受损害[16]。

3.3 锌（zinc） 生活中的红肉、牲畜内脏制品、贝类等均是人体摄入锌的主要来源。Fong等[17]早些年在一项大鼠实验中按照锌缺乏程度组建重度、中度、轻度和充足4种大鼠食管模型，在用亚硝胺化合物饲喂16个月后，发现与对照组相比，缺锌大鼠食管癌发病率明显增高，且组织病理显示大鼠食管上皮角化过度和核分裂象增多。其机制可能是鋅的缺乏上调了细胞周期蛋白D1（cyclin D1）、抗凋亡蛋白Bcl-2等基因表达，同时下调p16ink4a、促凋亡蛋白Bax基因表达，从而促进了食管癌细胞增殖，抑制其凋亡[18-19]，证明了锌对维持上皮细胞正常分化和增殖具有重要作用。锌的缺乏还可以通过调节非编码RNA的表达影响食管癌的发展，例如非编码RNA（如miRNA）[20]。He等[21]在对食管癌细胞的培养中，分别给予富含锌和缺乏锌的培养液，观察发现：锌缺乏组培养的细胞miRNA表达水平明显增高，证实了锌的缺乏诱导癌细胞中miRNA的失调。因此，在某种程度上，锌有作为评价食管癌患者预后的潜在价值。

3.4 砷（arsenic） 砷及其化合物在治疗白血病过程中具有良好的成效，但因口服砷剂具有严重的胃肠、肝脏等不良反应，且与皮肤癌、肺癌发病关系密切，导致砷在药用方面一直受到限制。文献[22]指出，砷在诱导癌症细胞分化、凋亡，抑制其恶性增殖等方面具有重要作用。谭立军等[23]在一项人食管癌增殖抑制试验中发现，与加用无水乙醇对照组相比，三氧化二砷（As2O3）加药组的食管癌细胞镜下表现为生长缓慢，细胞间隙增宽，癌细胞明显固缩、空泡变和脱落。段红等[24]发现，食管细胞一旦癌变便具有较强的血管形成能力，而As2O3能有效降低管腔数及管腔长度，通过下调TGF-β1等基因表达来抑制癌细胞异质黏附以及新生血管生成，从而抑制癌细胞的生长和侵袭能力。

3.5 镉（cadmium） 随着社会经济的发展，职业性镉中毒越发普遍。Lin等[25]在我国南方电子产业发达的潮汕地区研究发现：胃肠道肿瘤患者血中镉、铅的中位数分别为2.12 μg/L和60.03 μg/L，远高于对照组的1.47 μg/L和53.84 μg/L。目前多数学者认为其机制是与锌化学性质相似的有害元素镉通过竞争超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）的酶活性中心，造成酶活性降低，机体在低SOD状态下，大量的氧化应激反应可损伤细胞，造成染色体的异常。

3.6 亚硝胺类化合物（nitrosamines） 亚硝酸盐与二级胺作为亚硝胺的前体物可呈稳定形态广泛分布于环境中，而亚硝胺是已被广泛认知的一种强致癌物质。在达到“冲击量”的情况下，可在很短时间内即可诱发肿瘤[26]。一般情况下，人体可经外源性暴露和内源性合成两种途径接触。在内源性合成途径中，亚硝酸盐可在胃液的酸性作用下合成亚硝胺类的化合物，而人体80%的亚硝酸盐是由唾液腺分泌的硝酸盐在硝酸盐还原酶的作用下形成[27]。于世江等[28]早些年研究得出：食管癌高死亡率与体内两种能力有关，一是亚硝基化合物较高的内源性合成能力;二是还原型维生素C对这种合成的低阻断能力。在外源性暴露中，有研究指出，在一些食管癌高发病区如河南林县、河北磁县等的饮用水中，硝酸盐的含量明显高于低发病区[29-30]。这可能与北方地区农药、化肥的过量应用以及大量焚烧秸秆等造成地表土壤与饮用水氮污染有关。而长期暴露于严重氮污染环境中，可使大量的亚硝胺及其前体物通过各种方式进入人体，进而破坏人体的核酸、DNA等遗传物质，引起细胞结构及功能改变，最终导致食管癌发生[31]。目前，对于如何有效阻断人体内生合成能力与外源性暴露因素之间的联系国内外还未达成有效共识。

目前，营养因素与食管癌的关系得到越来越多的重视，但因食管癌发病存在一定地域差异，易受多因素影响，即使在某些以营养缺乏为主要原因的食管癌高发区内，之间也存在一定差异。仍需后续针对不同地区特点，进行更为全面的流行病学调查研究，找出各地区主导因素，进行有针对的干预和防控。

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（收稿日期：2020-08-03） （本文编辑：张爽）