中国棘球蚴病防治药物专利技术分析研究

熊彦红 郑彬

棘球蚴病，是在全世界范围内流行的人畜共患的寄生虫病，通常亦称包虫病。主要对人类的健康危害严重是由多房棘球蚴和细粒棘球蚴所引起的泡型棘球蚴病或泡球蚴病、囊型棘球蚴病[1-3]，给我国的疫区群众带来了严重的疾病负担，也造成了畜牧业的巨大的经济损失[4-5]。目前主要方法有药物治疗，但是临床用药甲苯达唑和阿苯达唑的治愈率不高，亟需创新药物来解决其临床治疗问题[6-7]。2016年国家原卫生计生委等14 部门联合发布的《全国包虫病等重点寄生虫病防治规划（2016-2020年）》，提出为有效控制包虫病等重点寄生虫病流行，以加强其科学研究作为技术保障，包括了开展治疗的药物及驱虫的药品研发。本文检索中国申请人的棘球蚴病相关药物专利信息并分析[8-9]，旨在为棘球蚴病药物发展提供专利方面的建议[10]，促进安全药物研发的创新，可将改善棘球蚴病缺乏有效治疗药物的现状。

1 数据来源与方法

检索国家知识产权局及incoPat 的中国专利数据库中关于棘球蚴病药物防治方面相关的专利（中国申请人），数据截止至2021年3月10日。检索式为棘球蚴病相关的表述（全部字段），药物（主要关键词），和综合国际专利分类号A61P33/10（抗蠕虫药），见表1，通过申请号合并授权文本，剔除重复数据，辅以查阅专利说明书，进行专利数据筛选[8-9]，应用专利分析的方法，对获得的数据进行详细分析[9]。

2 研究结果分析

2.1 总体分析

截止2021年3月10日，共检索到98 件，药物防治棘球蚴病的相关专利（中国申请人），均为发明专利，药物专利申请时间开始于2006年,专利公开时间于2008年，一般专利的公开比专利的申请会滞后，发明专利一般在申请后的3 ~ 18 个月公开。见图1，申请时间与公开时间，2015年达高峰，专利申请量迅猛上升。相关技术主要是与药物相关基础研究（10 件，10.2%）：抗棘球蚴病药物分子、抗体制备、受体阻断剂、miRNA 抑制剂等，以及治疗西药、中药和药物组合与改变剂型等（88 件，89.8%）。

2.2 法律状态的分析

分析中国棘球蚴病药物专利技术的法律状态[10]，共计11 件（11.2%）发明授权专利；35 件（35.7%）发明申请，其中实审31 件，公开4 件；52 件（53.1%）失效的专利中，年费未缴13 件，驳回（在发明专利的申请公布后）16 件，视为撤回（在发明专利的申请公布后）22 件，专利权的视为放弃1 件。整体失效专利占一半以上，其中25%专利因未缴纳年费而丧失了专利权，1.9%专利视为放弃专利权，73.1%专利丧失了申请权，见图2。

2.3 申请人类型构成

通过分析申请人类型的构成，分析创新成果是属于更偏向基础研究还是商业应用[11]。棘球蚴病药物专利的中国申请人，主要集中于企业，共41 件，其中5 件企业及机关团体或大专院校联合共同申请，仅1 件专利转让给公司共同所有，个人及机关团体位于其后，市场应用尚可，但是并不广泛，见图3。

表1 专利数据来源

2.4 重点有效专利的分析

专利质量的评分可依据全球范围的被引用次数（专利和其同族专利）,与其先进性[11]，满分10 分，筛选出评分较高的重点专利，进行挖掘。11 件棘球蚴病药物有效专利，有6 件专利评分在5 分以上（含5 分）。

基础研究涉及一种抗泡球蚴囊壁组织（生发层、角皮层）单克隆抗体的制备和应用，该单克隆的抗体可与化疗药物或放射性核素进行偶联，制成的靶向药物用于泡球蚴相关的科学研究。

图1 棘球蚴病药物专利申请及公开时间的趋势图

图2 棘球蚴病药物专利法律状态分布图

图3 棘球蚴病药物专利申请人类型图

图4 棘球蚴病药物专利寿命图

药物方面涉及兽用中西药复方技术领域，中西药复方制剂由吡喹酮、槟榔碱、南瓜子氨酸、蛇床子素等按照一定的配比经一定的工艺制备而成，以及复方中药提取物由槟榔、南瓜子、蛇床子、雷丸、南鹤虱、贯众、广木香、地丁草、大黄、白术、百部、柴胡、神曲、山药、瓜蒌、甘草16 味中药按照一定的配比经一定的工艺制备而成，适用于动物包虫病的防治。

治疗包虫病新途径：治疗包虫病的药物组合物的活性组分包括异丁香酚甲醚、莰烯与D-樟脑；去氢骆驼蓬碱的衍生物，在治疗囊型包虫病（体内药效学）方面，与阿苯达唑药效相当，而该衍生物比其单体的毒性小；药物治疗的组合物丁香酚、β-细辛醚、D-柠檬烯和β-环糊精为主要成分；用于治疗肝包虫病的抗癌小分子化合物索拉非尼，可用于治疗泡型棘球蚴病，但相比阿苯达唑，具有更强的杀灭效果、且起效更早更快；熊果酸的体外实验发现，其具有杀灭细粒棘球蚴的作用，他克林的体外实验具有杀灭和抑制作用，可治疗包虫病。

2.5 重点失效专利分析

52 件失效专利因驳回或视为撤回（发明专利申请的公布后）而失效，根据其技术先进性评分，30 件评分5 分（含5 分）以上。

已授权专利丧失专利权后，分析其专利申请到失效时间间隔，14 件失效专利寿命，发现10 件主要集中在3 ～4年，未缴纳年费而失效（见图4）。

根据其技术的先进性评分，评分5 分（含5 分）以上：24 件发明申请失效专利，6 件发明授权失效专利。重点对6 件已授权专利进行分析，旨在可对失效的专利开展再次挖掘，无偿利用，以节省研发成本。

通过分析发现，药物基础研究方面：应用TGF-β1受体阻断剂制备药物可用于包虫病的治疗和预防复发，在抑制宿主感染细粒棘球蚴方面有良好效果，临床应用前景良好；治疗的药物方面：可以将干扰RNA 作为药物活性成分直接进入病灶用以防治细粒棘球蚴病，在手术过程中，注射干扰RNA 通过浸泡或转染的方式进入细粒棘球绦虫，从而消灭其生长；蛇床子素（体外实验），能有效杀死棘球蚴的原头节，牛磺熊去氧胆酸盐（体外实验）可有效抑制和杀灭细粒棘球蚴的原头节；阿苯达唑剂型改进（大片剂及咀嚼片）。

2.6 重点发明申请分析

依据技术先进性评分，35 件发明申请中共20 件评分5 分（含5 分）以上。重点对其进行分析发现，联合使用致DNA 损伤化合物和DNA 损伤修复抑制剂，在致DNA 损伤化合物对虫体DNA 损伤的同时，DNA 损伤修复抑制剂抑制了DNA 损伤的修复，完全阻断虫体的DNA 损伤修复的过程，导致虫体最终凋亡，发挥抗包虫的作用，提高了抗包虫的治疗效果；用去泛素化酶抑制剂、EGFR抑制剂、或其组合有效杀灭细粒棘球绦虫进而实现对囊型包虫病的治疗；光动力治疗增加包虫和包虫囊壁的通透性，使化疗药物在包虫和囊壁内的靶标蓄积，降低包虫和囊泡对外界药物的抵抗作用，提高疗效，且可以大大降低给药剂量和药物毒副作用；咔唑氨基醇类的化合物；去氢骆驼蓬碱的胃肠道的黏附片；组合药物（中药及西药）；阿苯达唑剂型改进（软胶囊、原位固化缓释注射剂、纳米微粉及混悬剂等）；羊绦虫药物治疗。

3 讨论及建议

我国棘球蚴病药物专利2006年申请，2015年达到申请高峰，直到2020年，契合了我国相关防治策略，2004年我国全面进入棘球蚴病防控阶段[12]，2005年我国将棘球蚴病的防治纳入到中央补助地方公共卫生专项资金重点的支持项目中，2007年国家救治棘球蚴病免费。为控制棘球蚴病的流行，《防治包虫病行动计划（2010-2015）》和《全国包虫病等重点寄生虫病防治规划（2016-2020年）》分别于2010年和2016年被联合发布，促进了相关药物专利发展，但基础研究专利相对较少，亟需加大这方面研发。整体而言，失效专利占比较大，因未缴纳年费而丧失专利权的技术水平5 分以上专利共计6 件，达到了未缴纳年费失效数量的一半以上，表明棘球蚴病药物专利成果，未能及时产生经济价值，缺乏合适的维护，年费未正常缴纳而产生专利失效。

棘球蚴病在我国流行的情况仍不容乐观[4]，我国对防治棘球蚴病的越来越重视，药物的需求亦随之提升，非常有必要加大这方面专利布局，市场前景还是可观的。

分析专利发现，还有藏药方面的专利[13]，这与我国藏区棘球蚴病的流行有关，但均丧失了申请权，可以加大这方面的挖掘申请专利，获得专利保护。

对终宿主及中间宿主的药物治疗的开发，尤其是驱除犬科动物的棘球绦虫的药物剂型的相关研发很有必要，利于提升服药效果，还有对中间宿主羊和猪的药物治疗，这些对棘球蚴病的防治发挥了一定的有效作用。

大量专利是改善已有有效药物阿苯达唑的剂型[14]，以提高其药物的生物利用度，剂型改进方面专利还是有一定市场前景的，如抗寄生虫药物原位固化缓释注射剂已成功进行了转化，与药企合作，利于后续专利成果价值最大化。

综上分析，我国棘球蚴病药物方面的专利技术，在患者、终宿主及中间宿主药物治疗以及相关药物基础进行了创新性的发展，发挥了其在棘球蚴病防治方面的作用，但数量相对较少，药物的创新需要周期相对较长，故而做好药物创新技术的维护，防止不必要的失效。同时大力发扬祖国医学，提高中药及藏药的疗效，改进已有药物剂型以提高整体治疗效果。研发药物需要投入大量人力物力，整体转化相对较少，还需加大转化力度，联合药企共同研发，利于药物获得国家批准，最终发挥其治疗疾病作用，利于我国棘球蚴病防治。