奥氮平与利培酮对阿尔茨海默病的疗效及血清β-淀粉样蛋白、脑源性神经营养因子水平的调节作用

崔炜，屈永才

(1.新乡市中心医院 重症医学二区，河南 新乡 453000；2.延安大学附属医院 神经内科，陕西 延安 716000)

随着人口老龄化趋势的日渐严峻，阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)患病率也逐年递增。据统计，每20 a其患病数将增加2倍[1]，现已成为影响我国老龄人群生存质量的重要因素。AD患者主要特征为认知功能衰退，绝大部分还会表现出妄想、幻觉等较为严重的精神行为症状(behavioral and psychological symptoms of dementia，BPSD)[2]，故抗精神病药物也是治疗AD的重要药物。但临床实践表明抗精神病药物通常存在较为严重的不良反应，且典型抗精神病药物不良反应更为严重，奥氮平和利培酮作为非典型抗精神病药物，因副作用较少等优点广泛应用于临床。有研究针对两种药物进行比较，结果显示奥氮平治疗效果更好[3]，也有研究显示两种药物治疗效果相当[4]，因此现阶段针对两者的比较仍存在不确定性。既往已有研究表明β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein，Aβ)的毒性作用在AD发病中具有重要作用[5]，而脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)具有促进神经元分化、再生的作用，目前临床从Aβ、BDNF水平方面比较分析奥氮平和利培酮疗效的研究尚少，故本研究通过探讨奥氮平与利培酮分别联合茴拉西坦治疗AD的临床效果及对血清Aβ、BDNF水平的调节作用，以期为其临床治疗提供客观科学的依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择新乡市中心医院2018年3月至2020年2月诊治的158例AD患者作为研究对象。其中男68例，女90例；年龄51～72岁，平均(62.99±3.29)岁；病程3个月～3 a，平均(1.29±0.41)a。本研究已经新乡市中心医院医学伦理委员会审核通过(批准号2018-005)。纳入标准：(1)符合国际疾病分类第10类修订本(ICD10)中AD的诊断标准[6]；(2)患者年龄≥60岁；(3)伴有不同程度的精神行为症状；(4)痴呆病理行为评定量表(dementia pathological behavior rating scale，BEHAve-AD)[7]评分≥8分；(5)患者及其家属对本次研究知情同意。排除标准：(1)合并严重器官或组织损伤；(2)合并其他类型精神疾病；(3)对本次研究使用药物过敏，不能耐受药物；(4)严重内分泌代谢障碍。

1.2 分组方法根据随机数字表法将患者分为奥氮平组和利培酮组，各79例。其中奥氮平组男32例，女47例；年龄53～72岁，平均(63.14±3.42)岁；病程3个月～3 a，平均(1.26±0.32)a。利培酮组男36例，女43例；年龄51～70岁，平均(62.84±3.10)岁；病程5个月～3 a，平均(1.31±0.44)a。上述两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，有可比性。

1.3 治疗方法奥氮平组：给予患者奥氮平联合茴拉西坦治疗，患者入组后给予安慰剂清洗2周，然后指导患者口服奥氮平片(成都苑东生物制药股份有限公司，国药准字H20203131)，剂量由每日5 mg开始，根据其病情和不良反应对使用剂量进行调整，最大剂量不超过每日20 mg；同时指导患者口服茴拉西坦[华润三九(唐山)药业有限公司，国药准字H20033008]，每次1～2片，每日3次。利培酮组：给予患者利培酮(河北仁合益康药业有限公司，国药准字H20183011)联合茴拉西坦治疗，后者使用剂量和方法同奥氮平组，前者给予口服，剂量由每日0.5 mg开始，根据患者病情和不良反应情况对剂量进行调整，最大剂量不超过每日4 mg。两组患者均治疗8周。

1.4 临床疗效评估标准根据BEHAve-AD量表减分率进行评估，减分率>75%，为基本痊愈；减分率50%～75%为显效；减分率30%～50%为好转；减分率<30%为无效。将基本痊愈、显效、好转计为治疗有效。

1.5 观察指标

1.5.1精神行为症状 采用BEHAve-AD量表和阳性与阴性症状量表(positive and negative symptom scales，PANSS)[8]进行评估，前者包括焦虑、恐惧、情感障碍等7个分量表，分值越高表示症状越严重；后者由7个阳性项目、7个阴性项目和16个一般精神病理项目组成，分值越高表示患者症状越严重。

1.5.2认知功能 采用简易精神状态评价量表(simple mental state assessment scale，MMSE)[9]进行评估，该量表包括定向力、记忆力、回忆力等5个项目，分值与患者认知功能呈正相关。

1.5.3相关血清因子水平 于治疗前后抽取患者空腹静脉血，采用双抗体夹心酶联免疫分析法检测血清超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、丙二醛(malonaldehyde，MDA)水平，采用放射免疫法检测血清Aβ和BDNF水平，试剂盒均由上海酶联生物有限公司提供。

1.5.4安全性 采用药物副反应量表(drug side effects scale，TESS)评估药物的不良反应。

2 结果

2.1 疗效两组患者治疗有效率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者临床疗效对比[n(%)]

2.2 精神行为症状两组患者治疗后BEHAve-AD评分和PANSS评分较治疗前均降低(P<0.05)，但两组组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者BEHAve-AD评分和PANSS评分对比分)

2.3 认知功能两组患者治疗后认知功能各项评分之间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组患者认知功能对比分)

2.4 相关血清因子水平治疗前两组患者血清SOD、MDA、Aβ和BDNF水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后奥氮平组血清SOD和BDNF水平高于利培酮组，MDA和Aβ水平低于利培酮组(P<0.05)。奥氮平治疗后，血清SOD、BDNF水平较治疗前上升，MDA、Aβ水平较治疗前下降，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者相关血清因子水平对比

2.5 安全性奥氮平组患者锥体外系反应和失眠发生率低于利培酮组(P<0.05)，其余不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 两组患者安全性对比[n(%)]

3 讨论

BPSD是AD患者不可忽视的第三症状，尤其在晚期患者中具有较高的发病率，其发生不仅会严重影响患者及其照顾者的生活质量，还会给社会带来沉重的经济负担。茴拉西坦作为一种脑功能改善药物，通过血脑屏障选择性作用于中枢神经系统发挥改善记忆力减退等作用[10]。但该药物难以给予AD患者的BPSD较好的治疗，故常与抗精神病药物结合治疗。奥氮平和利培酮作为临床常用也是有效的非典型抗精神病药物，有研究表明两者治疗AD患者效果均优于安慰剂。但目前国内关于奥氮平和利培酮疗效比较分析报道仍不够全面，检索文献，关于从血清BDNF和Aβ方面探讨其疗效的研究尚少。

本研究将奥氮平和利培酮两种药物进行比较分析，结果显示两种药物分别与茴拉西坦联合治疗老年AD患者效果相当，与蒋文竹等[4]认为的奥氮平与利培酮治疗AD患者疗效无显著差异一致，但与杨云龙等[11]研究结果奥氮平起效快不相符合。考虑其可能与药物的作用机制、患者个体性差异等因素相关。人体的情绪和认知通过大脑的3个脑回路建立，而回路之间的中断或者突触间联系的改变可能会导致AD患者发生BPAD。奥氮平可通过作用于中脑皮质和大脑边缘，与多巴胺D、5-羟色胺等受体结合抑制多巴胺的释放，从而改善患者临床症状，提高治疗效果[12]。利培酮可通过与多巴胺D、组胺H1等受体结合，改善患者疾病相关症状[13]。推测导致上述两种药物总体疗效比较差异无统计学意义，可能与其类似的作用机制和部位相关。BPAD和认知障碍均是老年AD患者的主要症状，本研究结果显示，两种药物联合茴拉西坦对于患者BPAD和认知功能改善程度相当。分析其原因，奥氮平和利培酮均对5-羟色胺受体具有拮抗作用，该作用可帮助激活前额皮质区等的多巴胺神经元，选择性地提高腹外侧的多巴胺神经元的活性，从而改善患者认知功能，与茴拉西坦联用，可提高治疗效果。

血清SOD、MDA是反映氧化应激反应的重要指标，已有研究显示上述指标水平与AD患者的精神症状显著相关[14]。本研究结果显示，治疗后奥氮平组血清SOD水平高于利培酮组，MDA水平低于利培酮组，提示相比于利培酮，奥氮平改善患者血清SOD和MDA水平的作用更显著。考虑可能是奥氮平对自由基代谢影响更大，抑制自由基产生，降低脂质过氧化损伤，促进神经递质和细胞信号的传导，从而改善机体的氧化应激反应。目前多数学者认为AD的病因在于Aβ沉积形成的神经炎性老年斑产生的神经元毒性。Nakamura等[15]研究显示AD患者血清Aβ水平上升，且其水平与AD患者疾病严重程度呈正相关。BDNF是神经损伤修复标志物，其水平上升可促进神经细胞的修复。Pins等[16]通过动物实验也证实BDNF有利于神经元细胞体的发育。但目前临床探讨奥氮平、利培酮对血清Aβ和BDNF的作用较少。本研究结果显示治疗后奥氮平组血清BDNF水平高于利培酮组，Aβ水平低于利培酮组，提示奥氮平可能从抑制Aβ水平，提高BDNF水平来达到治疗AD的目的，这也是本研究的创新之处。在安全性方面，本研究结果显示奥氮平组患者锥体外系反应和失眠发生率低于利培酮组，提示奥氮平联合茴拉西坦治疗老年AD患者安全性更高。其原因可能是奥氮平主要作用中脑皮质和大脑边缘系统，可选择性地抑制中脑边缘部位的多巴胺神经元；同时，该药物在肝内代谢，可较好地避免代谢产物穿过血脑屏障，从而减少中枢不良反应[17]。

综上所述，奥氮平与利培酮分别联合茴拉西坦治疗AD患者均可改善其BPSD和认知功能，疗效相当，但奥氮平对血清SOD、MDA、BDNF和Aβ水平改善程度更大，且安全性更高。本次研究尚缺乏多中心、大样本和多方向的研究，同时考虑到两种药物在治疗过程中均存在剂量调整，可能会对研究结果产生一定的影响，故仍有待于后续进一步深入研究。