慢性炎症与多囊卵巢综合征相关性的meta分析

李宁，王军陶，李晓民，张荣，吴俊乐，杨秋云，刘广芝,b

(郑州大学人民医院/河南省人民医院 a.国际医疗中心综合二病区妇科；b.干细胞分化与调控重点实验室，河南 郑州 450003)

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是育龄期女性常见的生殖内分泌代谢紊乱性疾病，发病率为5%～10%[1-2]，以闭经、多毛、痤疮、肥胖为主要特征。多项研究表明，其远期并发症2型糖尿病、代谢综合征、心脑血管疾病等代谢性疾病存在炎症过程[3-5]，探究PCOS的炎症递质及炎症过程对PCOS的长期管理治疗或有助益。近年来，C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、白细胞计数、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)等常见炎症标志物在PCOS的研究中颇为广泛。多数研究结果显示PCOS与慢性炎症相关[6-11]，但也有部分研究得出了相反的结论[4, 12-14]。以体质量指数(body mass index，BMI)对PCOS患者分层后，肥胖型PCOS患者炎症因子水平明显升高[7-8,10]。而非肥胖型PCOS与慢性炎症的相关性存有较多争议[4, 12]。为此，本文系统性评价国内外慢性炎症因子与PCOS相关的临床研究，并根据BMI对PCOS患者分层，探讨慢性炎症因子与肥胖型和非肥胖型PCOS的相关性，以期明确不同亚组PCOS患者的炎症状态，为预防其远期并发症提供更多的临床依据。

1 资料与方法

1.1 检索标准

1.1.1纳入标准 (1)研究组为符合2003年鹿特丹PCOS诊断标准[15]的育龄期女性，对照组(control group，CON组)为年龄和/或BMI匹配的健康受试者，按BMI分为非肥胖组(BMI<25 kg·m-2)和肥胖组(BMI≥25 kg·m-2)；(2)研究类型为横断面研究。

1.1.2排除标准 重复发表、无法提取所需数据、研究纳入病例数较少(PCOS组与CON组样本量之和<30例)的文献。

1.2 文献检索计算机检索PubMed、Cochrane Library、Scopus、中国知网、万方和维普数据库，搜集2000年1月至2020年9月国内外有关慢性炎症因子与PCOS的横断面研究。补充搜索纳入研究的参考文献，以获取相关文献。英文检索词：PCOS、polycystic ovary syndrome、inflammation、inflammatory makers等。中文检索词：多囊卵巢综合征、多囊卵巢、慢性炎症、炎症因子、炎症递质等。

1.3 文献筛选2名研究员独立检索、运用文献管理软件Noteexpress筛选文献、提取数据后核对，结果不一致时，讨论或经由第三方仲裁。

1.4 纳入研究的质量评价根据横断面研究的偏倚风险评价工具[美国医疗保健研究与质量局(the agency for healthcare research and quality，AHRQ)横断面研究质量评价清单[16-17]评价纳入研究的偏倚风险，2名研究员独立完成并交叉核对结果。总评分0～11分，“是”得1分，“否”或“不清楚”得0分；总分0～3分为低质量，4～7分为中等质量，8～11分为高质量。

1.5 统计学方法应用RevMan 5.3软件进行meta分析。纳入资料为定量资料，采用均数差(mean difference，MD)或标准化均数差(standardized mean difference，SMD)为效应指标分析统计量，各效应量均给出点估计值和95% CI。采用χ2检验进行异质性分析(检验水准α=0.1)，结合I2值定量判断异质性大小。若I2<50%，提示各研究结果间无明显异质性，采用固定效应模型进行meta分析；若I2>50%，各研究结果间存在较大统计学异质性，去除临床异质性影响后，采用随机效应模型进行meta分析。meta分析检验水准为α=0.05。存在临床异质性的研究行亚组分析或敏感性分析查找异质性来源。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果初步检索得3 125篇相关文献，筛选后，12个临床研究[18-29]，1 248个研究对象被纳入，包括非肥胖PCOS患者(PCOS1)300个，非肥胖健康受试者(CON1)299个，肥胖PCOS患者(PCOS2)360个，肥胖健康受试者(CON2)289个。见图1。

a为所检索的数据库及检出文献数如下：PubMed(n=766)，Cochrane Library(n=182)，Scopus(n=916)，中国知网(n=425)，维普(n=187)，万方(n=649)。

2.2 纳入研究的基本特征与质量评价结果纳入研究的基本特征见表1，偏倚风险评价结果见表2。

表1 纳入研究的基本特征(n)

表2 纳入研究的AHRQ评分结果(n，分)

2.3 Meta分析结果

2.3.1不同组别CRP水平比较 共纳入10个研究，PCOS1组和CON1组：纳入研究间存在较大异质性，采用随机效应模型meta分析结果显示(见表3)，PCOS1组CRP水平高于CON1组，但差异无统计学意义[SMD=0.53，95% CI(-0.09～1.14)，P=0.09](见图2)。PCOS2组与CON2组：随机效应模型meta分析提示，BMI≥25 kg·m-2时，PCOS患者CRP水平明显升高[SMD=0.81，95% CI(0.26～1.36)，P<0.01](见图3)。PCOS1组与PCOS2组：异质性检验I2=0，各研究间异质性无统计学意义，固定效应模型meta分析结果显示，肥胖型PCOS患者CRP水平更高[SMD=-1.19，95% CI(-1.38～-1.00)，P<0.01](见图4)。

图2 PCOS1组和CON1组CRP水平比较

图3 PCOS2组和CON2组CRP水平比较

图4 PCOS1组和PCOS2组CRP水平比较

2.3.2不同组别白细胞计数比较 共纳入5个研究，506个研究对象，无论BMI<25 kg·m-2或BMI≥25 kg·m-2，PCOS患者白细胞计数均高于CON组，差异有统计学意义。与非肥胖型PCOS患者相比，肥胖型PCOS患者白细胞计数升高，但差异无统计学意义(P=0.13)。见表3。

表3 不同组别血清CRP水平和白细胞计数meta分析结果

2.4 敏感性分析逐一剔除文献对各研究进行敏感性分析，meta分析结果未发生方向改变，表明结果较为稳健。

2.5 亚组分析对不同组别血清CRP水平进行人种、血清炎症因子检测方法亚组分析，所纳入的研究仍存在较大异质性，提示可能存在其他来源异质性。部分亚组分析结果与总结果不一致。见表4。

表4 不同组别血清CRP水平亚组分析结果

2.6 发表偏倚对不同组别CRP水平应用漏斗图检测其发表偏倚，结果显示PCOS1组比CON1组(见图5)、PCOS2组比CON2组(见图6)各研究点分布不对称，可能存在发表偏倚。PCOS1组比 PCOS2组(见图7)各研究点分布较为对称，存在发表偏倚的可能性较小。

图5 针对PCOS1组比CON1组CRP水平的漏斗图

图6 针对PCOS2组比CON2组CRP水平的漏斗图

图7 针对PCOS1组比PCOS2组CRP水平的漏斗图

3 讨论

慢性炎症可促进2型糖尿病、心脑血管疾病、代谢综合征等代谢性疾病的进展，炎症因子水平升高提示其存在炎症过程。PCOS患者多伴有代谢紊乱，其与慢性炎症的关系尚不明确。本研究结果显示，PCOS与慢性炎症有关，肥胖可能加剧PCOS患者的炎症状态。各组别分析时，部分纳入研究的异质性较大，亚组分析结果显示，酶联免疫吸附法检测CRP水平，各研究间的异质性降低，可能是由于纳入该检测方法研究的数目较少。2011年，Escobar等[30]对PCOS患者炎症标志物进行系统评价和meta分析时发现，PCOS患者血清CRP水平可反映其炎症状态，而IL-6、TNF-α水平与对照组差异无统计学意义。但其未根据BMI对研究对象进行分层，诊断标准不一，且仅纳入了PubMed数据库中的临床研究，具有一定的局限性。本研究补充了其不足之处，但由于可纳入研究数目较少，纳入样本量较小，部分炎症因子IL-6、TNF-α、脂联素(adiponectin，APN)的敏感性分析结果不稳定，因此，在本文中未呈现这些指标的meta分析结果。

CRP是机体受到炎症刺激时肝细胞产生的急性反应蛋白，可预测心血管疾病的发病风险[31-32]。本研究结果显示，控制BMI后，PCOS患者CRP水平的升高不再具有统计学意义，提示CRP水平与肥胖相关，这可能是由于肥胖本身是一种炎症状态[33-34]。另一炎症标志物白细胞计数的改变则独立于肥胖，在两个BMI亚组中，PCOS患者白细胞计数均高于健康对照组，提示仍需更多研究寻找合适的炎症标志物，反映不同PCOS亚组的炎症状态，以筛选合适人群，及早干预管理。有研究显示，二甲双胍、小檗碱的应用可有效降低PCOS患者的炎症指标水平，改善其炎症状态[35-37]。因此，明确PCOS患者的慢性炎症状态，及时进行合理的抗炎治疗，或可预防2型糖尿病、代谢综合征、心血管疾病等远期并发症的发生。

不过，本研究仍存在不足。由于纳入研究类型为横断面研究，存在较多混杂因素，不能确定炎症因子水平升高与疾病发生的先后关系，且纳入样本量较小，易受偏倚风险影响。纳入数据有限，无法对存在较大临床异质性的研究进行更为有效的亚组分析，如胰岛素抵抗、高雄状态存在与否等。此外，对存在较大异质性的研究，本研究尚未能找到异质性来源。由于可提取数据有限，本研究未能进一步分析各组别与炎症因子的线性相关关系。

综上所述，对当前的研究证据进行Meta分析提示，慢性炎症因子CRP水平、白细胞计数升高与PCOS有关，肥胖可能加剧了PCOS患者炎症状态，但其因果关系并不明确，仍需更多大样本量、高质量的临床研究进行验证。