替罗非班联合阿司匹林、氯吡格雷治疗进展性脑卒中的效果

董万亮，张塬坤，贾延劼

(1.郑州大学第二附属医院 神经内科，河南 郑州 450000；2.郑州人民医院 心内科，河南 郑州 450000；3.郑州大学第一附属医院 神经内科 河南 郑州 450000)

进展性脑卒中(progressive stroke，PIS)是指神经功能缺损症状于发病后6 h～7 d呈进行性加重，占全部缺血性脑卒中的26%～43%，致残率、复发率高，患者预后不良[1]。PIS核心环节是血小板聚集，导致脑组织局部供血障碍，引发脑组织缺血、低氧，甚至坏死，严重威胁患者的生命安全。阿司匹林、氯吡格雷是两种常用抗血小板聚集药物，可抑制血栓素A2合成，防止血栓形成。替罗非班具有快速抗血小板聚集、溶解血栓、提升血管再通率等作用，属于Ⅱb级抗血小板药物，但其在PIS治疗中的应用效果缺乏研究证据支持。本研究以92例PIS患者作为研究对象，探讨替罗非班联合阿司匹林、氯吡格雷的应用效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2018年1月至2019年3月郑州大学第二附属医院收治的92例PIS患者作为研究对象，依据随机数表法分为对照组与观察组，各46例。对照组男25例，女21例；年龄53～71岁，平均(61.86±4.34)岁；病变位置20例基底，15例放射冠，6例小脑，5例其他。卒中病因分型：27例大动脉硬化型，19例小血管闭塞型。观察组男26例，女20例；年龄51～70岁，平均(61.31±4.22)岁；病变位置21例基底，14例放射冠，7例小脑，4例其他。卒中病因分型：25例大动脉硬化型，21例小血管闭塞型。两组性别、年龄、病变位置、卒中病因分型比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经郑州大学第二附属医院医学伦理委员会审核通过。

1.2 选取标准(1)纳入标准：①患者及家属知情并自愿签署同意书；②符合2016年《中国缺血性脑卒中风险评估量表使用专家共识》[2]中PIS诊断标准，经头颅MRI、CT等检查确诊；③首次行静脉溶栓治疗。(2)排除标准：①发病时间>24 h；②出血性、心源性脑卒中；③伴有严重糖尿病、高血压；④合并心、肝、肾功能不全；⑤合并血液系统疾病；⑥伴有意识或认知障碍；⑦合并恶性肿瘤；⑧近期接受过手术治疗；⑨不耐受本研究所使用药物；⑩近期使用过抗凝药物。

1.3 治疗方法

1.3.1基础治疗 接受清除自由基、改善侧支循环、神经保护等对症治疗。

1.3.2对照组 在基础治疗的同时口服阿司匹林(石药集团欧意药业有限公司，国药准字H20153035)和氯吡格雷(乐普药业股份有限公司，国药准字H20123116)治疗。阿司匹林每次100 mg，每日1次；氯吡格雷每次75 mg，每日1次。治疗7 d。

1.3.3观察组 在对照组基础上联合替罗非班(山东新时代药业有限公司，国药准字H20090227)治疗。替罗非班5 mg，首先以每分钟0.4 μg·kg-1静脉滴注30 min，后以每分钟0.1 μg·kg-1维持滴注3 d，后联合阿司匹林、氯吡格雷序贯治疗，方法同对照组。治疗7 d。

1.4 观察指标

1.4.1疗效 通过美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)[3]评估。NIHSS评分下降≥46为显效；评分下降18%～45%为有效；评分下降<18%为无效。将有效、显效计入总有效并计算总有效率。

1.4.2凝血功能 于治疗前、治疗7 d后抽取4 mL晨起空腹肘静脉血，抗凝，离心(转速为2 000 r·min-1，离心半径为12 cm，时间为10 min)分离血浆，使用免疫比浊法测定D-二聚体(D-dimer，D-D)、纤维蛋白原(fibrinogen，Fib)水平。

1.4.3炎症因子水平 于治疗前、治疗7 d后抽取患者4 mL空腹肘静脉血，离心(转速为3 000 r·min-1，离心半径为15 cm，时间为20 min)取血清，以全自动生化分析仪(沈阳万泰医疗设备有限责任公司，型号：OTA-400)测定白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、高敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)水平。

1.4.4神经功能 通过NIHSS[4]评估，包括运动情况、意识、语言表达能力等11个条目，满分42分，共11项，评分越低代表神经功能缺损症状越轻。

2 结果

2.1 疗效观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2 凝血功能治疗前，两组D-D、Fib水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗7 d后，观察组D-D、Fib水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后D-D、Fib水平比较

2.3 炎症因子水平治疗前，两组IL-6、hs-CRP水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗7 d后，观察组IL-6、hs-CRP水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后炎症因子水平比较

2.4 神经功能随访3个月，两组各脱落1例。治疗前，观察组NIHSS评分为(14.26±4.53)分，对照组为(14.16±5.02)分，差异无统计学意义(P>0.05)；随访3个月，观察组NIHSS评分为(5.04±4.23)分，对照组为(7.54±4.37)分，差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨论

血小板活化是PIS主要病理过程，会增加纤维蛋白原浓度，使得细小血管狭窄、闭塞，脑部灌注量降低，推动脑梗死进展[5]。因此，治疗PIS重点在于早期给予抗血小板聚集药物，以增加脑部血流量，降低血液黏稠度，减轻神经功能损伤，控制疾病进展。阿司匹林属于环氧酶抑制剂，可有效阻止血栓素A2合成，具有扩张血管的作用。氯吡格雷能通过细胞色素P450同工酶代谢，阻止二磷酸腺苷与其血小板P2Y12受体结合及二磷酸腺苷介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物活化，从而抗血小板聚集。阿司匹林、氯吡格雷联合治疗，可由不同途径发挥疗效，现已成为治疗缺血性脑卒中的标准方案。替罗非班相较于传统抗血小板药物，能选择性结合血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体，中断后者与Fib结合，达到抑制血小板聚集、血栓形成效果，还可延长出血时间，保护血管内皮。崔凡凡等[6]研究中使用替罗非班联合双抗(阿司匹林、氯吡格雷)治疗PIS，总有效率达94.83%，治疗后90 d NIHSS评分降低。本研究发现，观察组治疗总有效率高于对照组，随访3个月，NIHSS评分低于对照组，与上述研究结果一致。

PIS主要病理机制在于患者体内血浆呈高凝状态，导致Fib增加，形成血栓，激活纤维蛋白溶解系统，增加D-D[7]。本研究结果显示，治疗7 d后，观察组D-D、Fib水平低于对照组，提示替罗非班联合阿司匹林、氯吡格雷治疗PIS，可改善患者凝血功能。PIS发病机制复杂，相关研究指出炎症反应在该疾病发生、发展中也发挥重要作用，脑组织缺氧、缺血会产生大量炎症因子，破坏微循环，加重脑组织损伤[8]。IL-6是一种促炎细胞因子，在脑缺血后异常增多，是反映缺血性脑卒中患者预后重要生物标志物，hs-CRP作为炎症反应标志物，能反映PIS患者炎症反应程度与脑组织损伤程度。本研究结果显示，治疗7 d后，观察组IL-6、hs-CRP水平低于对照组，提示替罗非班联合阿司匹林、氯吡格雷治疗PIS疗效显著，可减轻机体炎症反应。

综上，替罗非班联合阿司匹林、氯吡格雷治疗PIS疗效确切，可减轻机体炎症反应，改善患者凝血功能及神经功能。