2%卡替洛尔滴眼液联合多磺酸粘多糖乳膏治疗婴儿血管瘤的疗效及安全性评价

王 攀 郑源泉 卢静静 付桂莉

华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院，武汉，430016

婴儿血管瘤(infantile hemangioma, IH)是婴幼儿时期最常见的良性肿瘤，发病率约为4%～5%，60%发生在头面部，躯干及四肢占30%～40%[1]。临床上根据其疾病的发展过程，分为增殖期、稳定期及消退期[2]。虽然血管瘤有一定的自限性，但处于增殖期的患儿如未得到及时有效的治疗，可以合并皮肤破溃、感染，瘢痕形成以及眼周压迫导致视力下降、鼻部压迫引起气道堵塞等严重不良反应[3]，严重影响患儿及家属的身心健康，因此建议早期治疗。

根据Luu和Frieden的风险评估,将IH分为3个风险等级[4]。中低风险IH的治疗方案可选择局部治疗，主要有外用β受体阻滞剂、局部硬化剂注射及脉冲染料激光等治疗方法。国内外已有学者证实外用β受体阻滞剂治疗浅表性IH疗效显著[5-8]。目前国内主要使用噻吗洛尔滴眼液和卡替洛尔滴眼液外敷封包治疗，在治疗过程中容易出现湿疹、溃疡等不良反应[9]。如何在治疗IH的同时又能减少不良反应，目前国内外研究较少。我院使用2%卡替洛尔滴眼液联合多磺酸粘多糖乳膏治疗婴儿中低风险、浅表性、增殖期血管瘤，能够有效减少不良反应的发生，现报道如下。

1 资料及方法

1.1 临床资料 选取本院2016年12月至2020年11月在我院皮肤科就诊的婴儿血管瘤患儿；根据病史、体征及局部彩超确诊为中低风险婴儿血管瘤患儿。

1.1.1 纳入标准 ①年龄1～6个月；②根据国际分级为中、低风险IH；③皮损深度在彩色多普勒下≤3 mm；④患儿生命体征稳定；⑤能够按规定接受治疗；⑥家长或法定监护人自愿参加并签署知情同意书。

1.1.2 排除标准 ①β受体阻滞剂过敏史；②心电图提示：II至III度房室传导阻滞；③窦性心动过缓、心力衰竭；④临床上符合浅表性IH的标准，但皮损深度在彩色多普勒下>3 mm，皮损为深在性或混合性、处于非增殖期、风险等级为高风险的IH[4]；⑤支气管哮喘及有气道敏感性疾病；⑥雷诺综合征或其他周围血管疾病；⑦正在参加另一项临床研究；⑧经过其他方案治疗。

1.1.3 终止标准 ①发生严重不良反应事件者；②治疗1个月后瘤体增大超过20%。

1.2 研究方法 随机分为试验组对照组，试验组给予2%卡替洛尔滴眼液(中国大冢制药有限公司，国药准字号：H10950121)湿敷。具体方法如下：①将医用纱布对叠3～4层沿皮损处修剪等大范围；②2%卡替洛尔滴眼液倒入医用纱布至完全浸湿，不向外滴水为合适；③将完全浸湿的纱布湿敷皮损处并用保鲜膜封包以增加药物的渗透，每天2次，每次1 h。2次之间间隔12 h[8]，敷完后将多磺酸粘多糖乳膏(德国Mobilat Produktions GmbH企业生产，生产批号：20110296)均匀涂抹皮损表面，抹药范围多出皮损边缘0.5 cm，并充分按摩直至完全吸收，每天2次。对照组仅给予2%卡替洛尔滴眼液湿敷(具体方法同上)。2组均随访并记录每组治疗1、3、6个月后的疗效及不良反应。

1.3 疗效指标及不良反应监测

1.3.1 疗效指标 选择三名临床经验丰富的皮肤科医生，根据瘤体颜色和范围，采用视觉模拟评分法(visual analogue scale, VAS)双盲评价，取多数为评价结果，然后根据Achauer提出的国际通用的IV级分类法[10]：I级：瘤体与治疗前相比消退0～25%；II级：瘤体与治疗前相比消退26%～50%；III级：瘤体与治疗前相比消退51%～75%；IV级：瘤体与治疗前相比消退76%～100%。治疗有效率为(II+III+IV)/总例数×100%。

1.3.2 不良反应 治疗前后均在门诊使用数码相机照相，并保持光线及拍摄角度一致，相机采用佳能专业相机6D，白平衡及焦距尽量一致，记录瘤体大小、颜色、质地等变化。治疗前后密切观察瘤体是否起疹、脱皮、发红、变白、水疱、破溃糜烂[11,12]；并每次复诊复查心电图、随机血糖、血压及肝肾功能等来监测系统不良反应[13,14]，如出现治疗1个月后瘤体增大超过20%的，治疗方案应升级为口服普萘洛尔治疗。治疗过程记录有无睡眠障碍、四肢湿冷、腹泻、呕吐等不良反应。

1.4 统计学方法 采用SPSS 13.0统计软件，计量资料采用(均数±标准差)表示，治疗有效率及反应发生率计数资料之间两两比较均进行χ2检验，计量资料之间的两两比较用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 共收集IH患儿227例(剔除9例，其中7例在治疗过程中瘤体仍持续增大，超过20%，改为口服普萘洛尔治疗，2例未能坚持治疗)，最后符合标准的患儿共218例。随机分为试验组和对照组，试验组(113例)给予2%卡替洛尔滴眼液联合多磺酸粘多糖乳膏外用治疗；患儿男56例，女57例，平均年龄(3.06±0.41)个月，头颈部35例、躯干55例、四肢20例，皮损面积0.28～82 cm2，平均(13±2.60)cm2。对照组105例给予2%卡替洛尔滴眼液外用治疗，患儿男53例，女52例，平均年龄(3.40±0.39)个月，头颈部31例、躯干52例、四肢22例，皮损面积0.42～88 cm2，平均(12.5±2.52)cm2。2组性别、年龄、发病部位、平均皮损面积间差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性,见表1。

表1 试验组和对照组患者一般临床特征的比较

2.2 临床疗效 本研究随访时间6个月，未出现终止标准的病例，2组患儿均坚持遵医嘱完成治疗，治疗后瘤体较前明显缩小，颜色变淡，质地变软；瘤体均得到有效地控制(图1、2)。结果：试验组在治疗1、3、6个月后有效率18.58%、55.75%、76.11%；对照组17.14%、52.38%、72.38%。2组比较治疗后的第1、3、6个月有效率无统计学差异(P>0.05)。通过线性相关检验显示随着治疗时间的增加，两组治疗有效率逐渐增高，疗程和疗效呈正相关(P<0.05)，见表2。

图1 1a：2%卡替洛尔滴眼液联合多磺酸粘多糖乳膏治疗前；1b：治疗1个月；1c：治疗3个月；1d：治疗6个月

图2 2a:2%卡替洛尔滴眼液治疗前；2b:治疗1个月；2c:治疗3个月；2d:治疗6个月

表2 两组临床疗效比较及疗效与疗程的相关性分析 例

2.3 不良反应 本研究通过复查心电图、随机血糖、血压及肝肾功能等检查，未出现心率缓慢、低血压、低血糖及肝肾功能损伤等系统不良反应，也未出现梦魇、四肢湿冷、腹泻、呕吐等不良反应。不良反应的发生率仅限于瘤体，表现为用药后瘤体出现湿疹、溃疡等(图3)。其中试验组局部皮损处出现湿疹2例、溃疡0例；对照组皮损处出现湿疹7例、溃疡3例，未出现其他严重不良反应。湿疹和溃疡比较2组治疗后6个月时不良反应发生率，试验组不良反应发生率1.77%低于对照组9.52%，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表3。

图3 3a:2%卡替洛尔滴眼液湿敷后出现轻度湿疹；3b:2%卡替洛尔滴眼液湿敷后出现溃疡

表3 两组治疗不良反应发生率比较

3 讨论

IH是由胚胎期间的血管组织异常增生，以血管内皮细胞异常增殖为特点，发生在皮肤和软组织的良性肿瘤[15]。Guo等[16]2010年首先外用β受体阻滞剂治疗婴幼儿浅表性血管瘤，并取得良好的临床疗效，现已经在国内外推广使用。2%卡替洛尔滴眼液是一种非选择性β受体阻滞剂的外用药，其治疗血管瘤的具体机制不明，可能的机制：(1)早期效应可能是在血管内皮细胞中通过抑制内皮一氧化氮合酶(eNOS)活性和表达降低，引起血流动力学改变，从而使血管瘤颜色变浅、质地变软[17]；(2)中期效应可能是阻断血管形成的信号通路，包括eNOS/VEGF通路及mTOR/p70S6K/HIF-1α/VEGF通路等导致血管瘤停止生长[18-20]；(3)晚期效应可能是诱导IH内皮细胞的凋亡和IH干细胞向脂肪细胞分化而引起肿瘤退化[21]。

目前国内外缺乏关于β受体阻滞剂外用联合多磺酸粘多糖乳膏治疗IH的文献报道，施建林等[22]通过对22例IH患儿，给予马来酸噻吗洛尔滴眼液与多磺酸粘多糖乳膏联合治疗，发现相对于对照组不仅显著增强了治疗效果，而且缩短了起效时间，但由于样本量较少，参考性不大。我们研究结果显示2组治疗后的第1、3、6个月有效率无统计学差异(P>0.05)，提示多磺酸粘多糖乳膏不影响2%卡替洛尔滴眼液治疗婴幼儿浅表性血管瘤的临床疗效，试验组和对照组根据疗程与疗效分析显示两者呈正相关，即随着治疗时间增加，治疗有效率提高。这与刘笑宇等[23]研究卡替洛尔治疗IH 的相关临床研究结果一致。说明坚持足疗程治疗，可明显减少不良反应发生的风险，达到更好的治疗效果。

本研究结果显示：不良反应出现在局部皮损处，表现为局部湿疹和溃疡，本临床研究均未出现心率缓慢、低血压、低血糖及肝肾功能损伤等系统不良反应；也未出现梦魇、四肢湿冷、腹泻、呕吐等不良反应。有研究表明外用β受体阻滞剂，其药物在皮肤中的剂量积累比例为10.4%～36.6%，只有极少的药物剂量透过皮肤进入血液系统，因此很少出现全身不良反应[24]。这与我们的结果相符。

不良反应主要包括局部湿疹和溃疡，其中试验组2例湿疹分别发生在腹股沟及阴囊部，与纸尿裤导致的尿液、粪便刺激有关，加强局部护理后皮损消退。对照组共7例出现湿疹，其中四肢3例、外阴部及周围3例、颈部1例。我们推测首先外用2%卡替洛尔滴眼液封包湿敷，会导致局部皮肤水分的蒸发，皮肤屏障结构和功能受损，透皮水分丧失增加，易出现干皮症、湿疹；其次是发病部位在四肢皱褶部、颈部、外阴周围等间擦部位和尿布区域的皮损更容易出现湿疹。溃疡出现共3例，均在对照组，分别发生在阴囊、大腿内侧、头枕部，表现为浅溃疡。1例发生头皮，可能跟摩擦刺激有关，其次瘤体快速增殖本身即可引起溃疡[25]。给予夫西地酸软膏外用，加强局部皮肤护理后，2～3周后溃疡消退。本实验比较2组治疗后1、3、6个月时不良反应发生率，试验组低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。提示多磺酸粘多糖乳膏能够更好的减少湿疹和溃疡，有效的降低不良反应的发生率。多磺酸粘多糖乳膏的主要成分是具有类肝素活性的多磺酸粘多糖类物质，它通过抑制透明质酸酶，增加内源性透明质酸含量提高皮肤保湿功能[26]。同时，它能够通过抑制不同的炎症通路，减少炎症反应，并抑制表层凝血酶和微凝血酶的形成，具有持久的抗凝血酶作用，可改善皮损处皮肤屏障功能[27]，因此能够降低在2%卡替洛尔滴眼液封包湿敷后湿疹的发生率。其次多磺酸粘多糖乳膏可在皮损表面形成一层脂膜以减少摩擦、防止水化过度、隔离其他刺激物和微生物，从而减少溃疡的发生。研究发现预防湿疹及溃疡的发生机制考虑与其黏多糖成分可以改善表皮渗透性屏障，增加角质层含水量，增加表皮分化标志相关蛋白、脂质合成酶、抗菌肽mRNA表达，促进角质形成细胞增殖等有关[28]。

综上所述，目前国内β受体阻滞剂外用药物种类较为单一，目前选择仍然是卡替洛尔和噻吗洛尔滴眼液，在临床中易出现湿疹和溃疡等不良反应。多磺酸粘多糖乳膏不影响2%卡替洛尔滴眼液治疗婴幼儿浅表性血管瘤的临床疗效，但能有效降低不良反应的发生率，提高治疗的安全性，值得临床推广。