早期进展性骨肉瘤的现状和思考

王臻

在骨肉瘤的标准治疗过程中，一部分患者在治疗结束前就发生疾病进展，具体表现为：( 1 ) 新辅助化疗期间内进展或转移；( 2 ) R0切除后并在辅助化疗期间内发生复发或转移。在接受CAR-T疗法的晚期复发 / 难治性的侵袭性B淋巴细胞瘤患者中，治疗结束后1个月内进展或复发被称为早期进展[1]；因此笔者将这类骨肉瘤定义为早期进展性骨肉瘤。在 Spraker-Perlman 等[2]研究的复发骨肉瘤患者中，有 35.96% 的患者在术后1年内发生复发或转移；本研究中，早期进展患者约 27.14%。在骨肉瘤的预后因素中，早期复发、远处转移和新辅助化疗疗效差是影响骨肉瘤患者远期生存的重要指标，因此早期进展性骨肉瘤的预后普遍较差，临床上尚无理想的解决方案[2-3]。

现如今，瑞戈非尼、阿帕替尼、安罗替尼等小分子酪氨酸激酶抑制剂已经在转移性骨肉瘤的治疗中展现出了可靠的疗效[4-5]。而对于新辅助化疗期间进展的患者，主要的治疗策略包括以下几个方面：( 1 ) 继续按照指南方案进行化疗，但疗效不确定，肿瘤可能由于化疗的迟发作用缩小，也有可能继续进展失去保肢机会；( 2 ) 立即停止化疗，进行截肢或保肢手术，但术后局部复发或远处转移率较高；(3) 盲目增加化疗药物、剂量或周期，目前尚无循证医学证据证明有益于改善骨肉瘤患者的预后，但会明显增加化疗毒性[6]；( 4 ) 参加临床研究，但经过研究者设计，难以反映真实世界；( 5 ) 原理循证研究，基于基础研究的理论依据筛选药物的获益人群，是由理论向临床研究过渡的桥接研究。

治疗新辅助化疗进展的骨肉瘤，首先要明确治疗目的，其次选择合适的疗效评价标准和安全性评估标准。

1. 治疗目的：根据 CSCO 经典型骨肉瘤诊疗指南 ( 2020 版 )，对于化疗无效的肢体 ⅡB 期骨肉瘤，Ⅰ 级推荐为截肢手术 ( 2A 类证据 )，因此对未转移、新辅助进展骨肉瘤的治疗目的就是控制肿瘤进展、形成安全边界、创造保肢条件。

2. 疗效评价标准：对于新辅助化疗进展的肢体骨肉瘤，首要目的是控制肿瘤进展，而非达到 RECIST1.1中的 PR 甚至 CR，因此笔者将治疗有效定义为：肿瘤“可测量径”缩小或体积缩小，“可测量径”为可变化的肿瘤边缘 ( 如软组织包块边缘 ) 至正常组织 ( 如正常骨皮质 ) 的距离 ( 图1 )。

3. 安全性评估：主要从以下几个方面评估该治疗方法的近期和远期安全性：形成肿瘤病灶的安全边界、达到保肢条件、术后无早期复发以及无远处转移。

图1 “可测量径”的测量 a：骨内病灶为不可测量病灶；b：软组织包块边缘至正常的胫骨外侧骨皮质的距离可定义为“可测量病灶”；c：患者化疗 2 次后，发现“可测量径”明显缩小，骨内病灶无明显变化Fig.1 Measurable diameter a: Intraosseous lesions were immeasurable;b: The distance from the edge of the soft tissue mass to the normal lateral tibial cortex could be defined as a measurable lesion; c: The measurable diameter was significantly reduced with no significant changes in intraosseous lesions after 2 times of chemotherapy

王云清等[7]观察了阿帕替尼联合多西他赛和顺铂治疗肺转移骨肉瘤患者的疗效，发现联合治疗的客观反应率可达42.86%，中位PFS为7.68个月，中位OS为9.62个月，且无药物相关性死亡。因此基于2020年ASCO会议发表的安罗替尼在晚期骨肉瘤中的可靠疗效[8]，笔者用安罗替尼 + 一线化疗的方案探索性治疗了4例早期进展性骨肉瘤患者，均为新辅助化疗1～2次后进展，共计完成4次化疗后手术。联合治疗结束后发现肿瘤均有不同程度缩小 ( 最长径缩小 10%～60% )，治疗过程中不良反应均可耐受或通过非侵入性对症治疗缓解。所有患者均成功实施保肢手术，目前术后随访 4～6个月，未发现有局部复发或肺转移。然而该治疗方法仍需要长期随访和大样本量研究来证明其安全性和有效性。

尽管早期进展性骨肉瘤的治疗需要继续探索，但切不可盲目进行，须在一定的理论基础上循序渐进；也须对现有的小样本量研究进行进一步评估和分析，推动其向大样本量、多中心的临床研究过渡；也可结合PDX、mini-PDX 及基因测序等药敏检测技术，指导制订临床方案。

总之，如何安全有效地提高这类患者的远期生存仍需要各位同道的共同努力和不懈追求！