伊伐布雷定对射血分数中间值心衰患者脂蛋白磷脂酶A2 及心功能的影响

付熠 王蔚浩 林海云

射血分数中间值心力衰竭（HFmrEF）是2016年欧洲心脏病学会心力衰竭指南新提出的一个心衰类型，其左心室射血分数（LVEF）在40%-49%［1］。目前HFmrEF 的病理生理机制尚不明确。伊伐布雷定是特异性抑制心脏起搏电流的药物，可减慢心率，可以改善射血分数保留心力衰竭患者的心功能［2］，已被指南推荐用于心功能Ⅱ-Ⅳ级、LVEF≤35%、静息心率≥70 次/分的心力衰竭患者［3］，但伊伐布雷定是否能改善HFmrEF 患者的心功能，目前国内鲜有研究。本研究旨在探讨伊伐布雷定对HFmrEF 患者脂蛋白磷脂酶A2（Lp⁃PLA2）水平及心功能的影响，现报告如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 （1）入选标准：窦性心率，心率≥70 次/分，且40%≤LVEF≤49%的慢性心力衰竭患者，诊断符合2016 年欧洲心脏病学会颁布的《急慢性心力衰竭诊断与治疗指南》［1］。（2）排除标准：病态窦房结综合征、肝肾功能不全、急性左心衰竭、急性冠脉综合征、恶性肿瘤等。选择2018 年1月至2020 年3 月在广东省东莞市东部中心医院心内科住院的符合研究要求的HFmrEF 患者共64例，并随机分为常规治疗组32 例和伊伐布雷定治疗组32 例。两组患者的心功能分级、年龄、性别均无明显差异（P＞0.05），资料具有可比性。

1.2 方法 （1）常规治疗组：予螺内酯、美托洛尔、利尿剂、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）等治疗。（2）伊伐布雷定治疗组：在常规治疗基础上加用伊伐布雷定片（施维雅公司，5 mg/片），起始剂量为每次2.5 mg，每天2 次，剂量每次增加2.5 mg，控制患者静息心率为60 bpm 左右，最大剂量为每次7.5 mg，每天2 次，如患者的静息心率＜50 bpm，伊伐布雷定减量，连续治疗24 周。

1.3 观察指标 （1）Lp⁃PLA2、B 型利钠肽（BNP）：在患者治疗前、治疗24 w 后分别抽取静脉血，采用上转发光免疫分析法检测Lp⁃PLA2，化学发光法检测BNP。（2）左室舒张末期内径（LVEDD）、LVEF：在患者治疗前、治疗24 w 后采用改良辛普森法分别测量LVEDD 和LVEF，均测3 个心动周期，取平均值。（3）患者运动耐量和生活质量的评估：在患者治疗前、治疗24 w 后采用6 min 步行距离评估患者的运动耐量，明尼苏达心力衰竭质量量表（MLHFQ）评估患者的生活质量。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0 统计软件包进行数据分析。计量资料用（±s）表示，组间、组内比较用t 检验；计数资料比较采用卡方检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组治疗前、治疗后24 w 心率、Lp⁃PLA2 比较 见表1。

表1 两组治疗前、治疗后24w 心率、Lp⁃PLA2 比较（n=32，±s）

表1 两组治疗前、治疗后24w 心率、Lp⁃PLA2 比较（n=32，±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与常规治疗组治疗后比较，#P＜0.05。

组别常规治疗组伊伐布雷定治疗组时间治疗前治疗后治疗前治疗后Lp⁃PLA2（ng/ml）203.8±23.4 159.3±17.0*197.1±22.7 124.5±13.9*#心率（bpm）82.9±5.6 67.4±4.2*85.2±6.0 63.7±3.9*#

2.2 两组患者心功能指标比较 见表2。

表2 两组患者心功能指标比较（n=32，±s）

表2 两组患者心功能指标比较（n=32，±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与常规治疗组治疗后比较，#P＜0.05。

组别常规治疗组伊伐布雷定治疗组时间治疗前治疗后治疗前治疗后BNP（pg/ml）2184.9±330.4 692.5±127.1*2306.2±369.7 439.0±105.3*#LVEF（%）46.2±3.6 49.0±4.8*45.8±3.4 51.6±5.3*#LVEDD（mm）59.4±5.9 56.8±4.6*57.6±5.2 54.1±3.4*#6 min 步行距离（m）291.7±49.2 346.1±60.5*284.3±45.0 408.4±68.9*#MLHFQ 评分81.0±9.8 72.9±8.4*83.5±10.2 68.1±7.7*#

2.3 两组不良反应比较 在治疗期间常规治疗组发生1 例窦性心动过缓，药物不良反应发生率为3.1%（1/32），伊伐布雷定治疗组发生2 例窦性心动过缓，1 例闪光现象，药物不良反应发生率为9.4%（3/32），两组药物不良反应发生率无明显差异（P＞0.05）。

3 讨 论

目前对HFmrEF 的有效治疗药物较少。国外研究表明β 受体阻滞剂、ACEI 或ARB 可能对改善HFmrEF 患者的预后有帮助［4］，但有部分HFmrEF患者使用了规范的抗心衰药物治疗，再入院率和病死率仍较高，且β 受体阻滞剂、ACEI 或ARB 容易使患者血压降低，导致在血压偏低的心衰患者中使用这些药物受到限制，因此寻找更有效的方法来治疗HFmrEF 患者有重要的临床意义。既往研究表明静息心率可用来预测心力衰竭患者的预后［5］。心率增快可增加心肌细胞耗氧量和促进心室重构，从而加快心力衰竭的病情发展。因此控制心率对改善心力衰竭患者的心功能及预后有重要价值。β 受体阻滞剂是控制心力衰竭患者心率最常用的药物，但使患者的血压下降，限制了其在部分心力衰竭患者中的应用。

3.1 伊伐布雷定治疗HFmrEF 的作用机制 Lp⁃PLA2 是一种具有血管特异性的炎性因子，可引起血管壁内皮细胞损伤，儿茶酚胺类激素分泌增加，导致心室重构加重。有研究表明Lp⁃PLA2 与慢性心力衰竭患者的心功能分级及心室重构有显著相关性，可作为慢性心力衰竭发生主要不良心血管事件的预测指标［6］。伊伐布雷定具有抗炎作用，可通过降低炎症因子水平来延缓慢性心力衰竭的疾病进展。本组研究中伊伐布雷定治疗组Lp⁃PLA2 水平较治疗前明显下降，下降幅度较常规治疗组更为显著，提示伊伐布雷定可能通过降低Lp⁃PLA2 水平来改善HFmrEF 患者的心功能。

3.2 伊伐布雷定治疗HFmrEF 的临床效果 伊伐布雷定是一种作用于窦房结的特异性抑制心脏起搏电流的药物，可减慢患者心率，无负性肌力作用，对患者的血压无明显影响。2018 年中国心力衰竭诊断和治疗指南推荐伊伐布雷定用于射血分数降低的心力衰竭患者［3］。Fischer⁃Rasokat 等［7］报道伊伐布雷定能够降低射血分数保留心力衰竭患者的心率，显著提高其运动耐量。本研究结果显示：与常规治疗组比较，伊伐布雷定治疗组治疗24 w 后 的 心 率 和MLHFQ 评 分 明 显 降 低，6 min 步行距离明显延长，提示伊伐布雷定可以通过减慢HFmrEF 患者的心率，减少心肌耗氧量，显著改善患者的生活质量及运动耐量。BNP 由心室肌分泌，可用于心力衰竭患者的诊断、疾病严重程度和预后评估。心室重构是心力衰竭发生发展的主要机制，改善心室重构能够延缓心力衰竭患者的病情进展。有报道伊伐布雷定能够改善老年射血分数降低型心力衰竭患者的心功能［8］。本研究结果显示：与常规治疗组比较，伊伐布雷定治疗组治疗24 w 后的BNP 明显降低，LVEDD 明显缩小，LVEF明显升高，提示伊伐布雷定可以显著降低HFmrEF患者的BNP 水平，改善患者的心室重构，起到改善HFmrEF 患者心功能的作用。此外，本组研究显示两组患者药物不良反应发生率无明显差异，提示伊伐布雷定不良反应少。

综上所述，伊伐布雷定可以降低HFmrEF 患者的心率、BNP 及Lp⁃PLA2 水平，缩小LVEDD，提高LVEF 水平，延长患者6 min 步行距离，改善HFm⁃rEF 患者的心室重构及心功能，不良反应少，安全性高，建议临床推广应用。