基于肿瘤微环境的中医药免疫治疗最新进展①

高铭 王彤 杨春宇 任香善

（延边大学医学院病理学教研室肿瘤研究中心，延吉 133002）

肿瘤的治疗是当今世界最困扰的医疗难题，很多人“谈癌色变”，其原因在于传统的肿瘤治疗手段如手术、放疗和化疗等会产生一定的毒副作用和耐药性，很大程度上降低了患者的生存质量，因此寻求更好的治疗方法是亟待解决的问题［1］。近几十年来，免疫疗法在肿瘤治疗中得到广泛应用并被认为是抗肿瘤的重要武器。早期对于抗肿瘤的研究只关注肿瘤自身，随着研究的深入，重点逐渐转移到肿瘤周围的组织环境上，即肿瘤微环境（tumor mi-croenvironment，TME）。有证据表明肿瘤微环境是抗肿瘤免疫的重要部分，也可能成为肿瘤免疫治疗的新靶点［2］。中医思想博大精深，中医药有着上千年的历史，其在肿瘤治疗方面的作用也正在得到广泛的关注。研究显示，中医药能够作用于肿瘤微环境中的多个靶点，如肿瘤微环境中浸润的免疫细胞、肿 瘤 相 关 巨 噬 细 胞（tumor‐associated macro-phages，TAMs）、肿瘤相关成纤维细胞（tumor‐associ-ated fibroblast，CAFs）、细胞因子以及免疫调控点，有效地治疗肿瘤，降低并发症的发生以及改善预后，为肿瘤治疗带来了新的希望。本文将对近年来中医药对肿瘤微环境的免疫治疗进行综述，以期为后续研究提供参考。

1 肿瘤微环境的概述

肿瘤微环境的概念可以追溯到1863年VIR-CHOW提出炎症与肿瘤之间的联系，以及1889年PAGETS提出“种子与土壤”理论［3］。肿瘤微环境是肿瘤细胞生活的土壤，肿瘤微环境为肿瘤细胞的生长提供场所和所需的营养物质，也为肿瘤细胞的远处转移提供血管通道［4］。肿瘤的演变一般可以分为发生、促进、发展和转移四个阶段，因此肿瘤微环境是一个综合的动态系统［5］。TME主要由非肿瘤细胞、细胞因子、趋化因子和细胞外基质组成［6］（TME的组成成分及其功能见图1）。非肿瘤细胞主要包括血管内皮细胞、淋巴管内皮细胞、固有免疫细胞（TAMs、DCs、NK细胞等）、获得性免疫细胞（T和B淋巴细胞）和各种间质细胞，如CAFs等［7］。肿瘤微环境是肿瘤异质性的决定因素，肿瘤细胞与周围微环境彼此依存，相互影响：肿瘤细胞能够释放细胞外信号作用于肿瘤微环境，使其产生免疫耐受；微环境中浸润的免疫细胞同样可以杀伤肿瘤细胞，防止其继续增殖和转移［8‐9］。

2 中医药调控肿瘤微环境的理论

中医对于肿瘤的形成存在着阴阳平衡和正邪相争等理论。《内经》中写道：“正气存内，邪不可干”和“邪之所凑，其气必虚”［10‐11］。正气就相当于机体的免疫功能，当免疫防御、监视和清除等功能正常时，机体能够抵御肿瘤细胞的入侵；而当免疫细胞不足或肿瘤细胞发生免疫逃逸时，体内的正气无法战胜邪气，肿瘤细胞就会增殖和迁移。《素问·宝命全形论》中写道：“人生有形，不离阴阳”。阴阳平衡是指阴阳相互调节，在对立中取得动态平衡，使机体能够识别“自己”和排除“异己”维持免疫功能的稳定。中医药通过作用于肿瘤微环境中的细胞或者细胞因子，重塑肿瘤免疫微环境，加强机体抗肿瘤免疫反应从而治疗肿瘤。

3 肿瘤微环境中免疫细胞的中医药治疗

图1 肿瘤微环境的组成成分及其功能Fig.1 Components and functions of tumor microenviron-ment

免疫细胞是肿瘤微环境的重要组成成分并在其中发挥免疫监视作用。其中主要的免疫细胞有T淋巴细胞、B淋巴细胞、巨噬细胞、NK细胞和树突状细胞。ZHANG等［12］研究发现双氢青蒿素能够增加辅助性T淋巴细胞和CD8+T淋巴细胞的比例，还能够减少促炎细胞因子的产生从而提高免疫系统的功能，达到抗癌的效果。徐健等［13］发现：益气逐淤汤可以使IL‐2和IFN‐γ高表达，IL‐6和IL‐10低表达，恢复Th1/Th2的平衡，增强Th1细胞抗肿瘤免疫活性，提高胃癌患者的免疫力，促使预后良好。黄芪和党参可以刺激DCs表达共刺激分子CD80、CD86和CD40，提高T淋巴细胞和B淋巴细胞的抗肿瘤免疫能力，在抑制乳腺腺癌转移时发挥重要作用［14］。从灵芝中提取出的一种多糖被发现可以通过TLR4增加Th1细胞的数量并增强NK细胞和CTL细胞的免疫毒性和杀伤力［15］。由黄芪、苍术、八仙、丹参等组成的肺炎宁汤（feiyanning decoction，FYN）在治疗Lewis肺癌时有较好的疗效。实验研究发现经FYN处理后的Lewis肺癌小鼠的脾脏和胸腺中调节性T细胞数量低于对照组，FYN能够减轻机体的免疫耐受，加强抗肿瘤免疫［16］。黄芪的主要成分黄芪甲苷能够促进T淋巴细胞分泌IL‐2和IFN‐γ，促进NK细胞表达Fas和IFN‐γ，从而增强机体的免疫力，通常用作化疗的辅助药物［17］。

4 肿瘤微环境中肿瘤相关巨噬细胞的中医药治疗

肿瘤相关巨噬细胞是肿瘤微环境中最具特征的一种细胞，能构成50%的肿瘤肿块，在肿瘤的早期癌变到转移过程中发挥着积极作用［18‐19］（图2）。TAMs能够加强肿瘤细胞侵袭转移、血管生成和细胞外基质重建的能力，被认为是抗肿瘤免疫的重要监测指标［20］。肿瘤相关巨噬细胞可以被极化为两种亚型：经典活化型巨噬细胞（M1）和交替活化型巨噬细胞（M2）［21］。M1型可以呈递抗原，促进Th1型免疫杀伤肿瘤细胞。然而，TME中的大多数TAMs倾向于极化为M2型。M2型巨噬细胞可以诱导Th2型免疫为肿瘤的生长和侵袭提供支持［22］。因此，研究人员正在致力于研究出将TAMs极化为M1型的免疫调节剂。菌菇的提取物蘑菇β‐葡萄糖能够使Lewis肺癌小鼠肿瘤组织中M1型增加，M2型减少，从而加强抗肿瘤免疫反应［23］。黄芩的提取物黄芩甲苷可以诱导TAMs复极化为M1型，促进肿瘤中促炎细胞因子的产生，在小鼠肝癌模型中抑制肿瘤的生长［24］。PANG等［25］研究显示，由桑叶、五味子、地黄和党参组成的补肺汤在体内外都能够抑制IL‐10和PD‐1的表达，缓解由非小细胞肺癌引起的临床症状。从菌类中提取出来的平菇碱提多糖通过NF‐κB信号通路激活肿瘤相关巨噬细胞并增强其吞噬能力，使其发挥免疫功能并抑制肿瘤细胞的增殖［26］。目前出现了一种协同化疗免疫疗法，将玛咖多糖（maca polysacchartde，MPW）及其衍生物（C‐maca polysacchartde，C‐MPW）与阿霉素作为免疫调节剂，共同治疗肿瘤。研究发现，MPW和C‐MPW通过NF‐κB、STAT1和STAT3信号通路，将TAMs极化为M1型，发挥抗肿瘤免疫，抑制肿瘤侵袭并降低毒性反应［27］

图2 TAMs在肿瘤微环境中的作用Fig.2 Role of TAMs in tumor microenvironment

5 肿瘤微环境中细胞因子的中医药治疗

细胞因子具有直接抗增殖或促凋亡的能力，还能够增加TME中免疫细胞的数量以及加强其溶细胞活性间接抑制肿瘤发生［28］。有研究发现T淋巴细胞表达两种不同的细胞因子，分为1型（Th1）和2型（Th2）。Th1细胞是细胞免疫的效应细胞，通过分泌IL‐2和IFN‐γ，发挥抗肿瘤免疫作用；Th2细胞产生体液免疫相关细胞因子包括IL‐4、IL‐5、IL‐6和IL‐13等参与抑制抗肿瘤免疫。川穹嗪（tetramethylpyr-azine，TTMP）是中医药川穹的提取物，实验结果显示，经TTMP处理后，2型细胞因子IL‐4、IL‐6、IL‐10显著降低，而IFN‐γ、IL‐2等1型细胞因子显著升高［29］。曲米草又叫作槐耳，是一种有效的肿瘤治疗辅助药物。它能促进IFN‐γ、IL‐2等免疫增强细胞因子的产生，抑制外周血免疫抑制细胞因子IL‐10的分泌来发挥免疫调节作用［30］。ZHAO等［31］研究发现柴胡皂苷A可以使IL‐12和IFN‐γ高表达，使IL‐4和IL‐10低表达，从而抑制乳腺癌细胞的增殖和侵袭。白术的主要化学成分白术多糖具有抗肿瘤、抗炎和免疫调节等作用。有研究发现其作用机制是白术多糖和ConA共同作用能够使IL‐2、TNF‐γ、IL‐6和IL‐10分泌增加，从而活化T淋巴细胞并增强其免疫功能［32］。

6 肿瘤微环境中免疫检查点的中医药治疗

免疫检查点在维持免疫稳态中起关键作用，通过抑制性抗体靶向作用于免疫检查点：细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T lymphocyte‐associat-ed protein 4，CTLA‐4）和 程 序性 死亡 蛋 白1（pro-grammed death protein 1，PD‐1）能够使癌症患者恢复免疫能力。PD‐1/PD‐L1是肿瘤免疫抑制的重要组成部分，能够抑制T淋巴细胞的作用，增强肿瘤细胞的免疫耐受，从而实现肿瘤免疫逃逸［33］。有研究发现葛根芩连汤和抗小鼠PD‐1联合治疗可以显著增加外周血和肿瘤组织中CD8+T细胞的比例，并促进IL‐2的释放，从而提高免疫能力［34］。安青等［35］研究发现，虫草素能够抑制PD‐1的表达，加强CD4+T淋巴细胞杀伤肿瘤细胞的能力。CTLA‐4与T淋巴细胞上的共刺激分子CD28有相同的配体，且CTLA‐4与配体结合力更强，可以抑制T淋巴细胞发挥作用［36］。有调查显示，在食管癌和乳腺癌中CTLA‐4的高表达与患者的预后密切相关［37‐38］。研究发现莪术的有效成分β‐榄香烯和清毒栓使PD‐1和CTLA‐4低表达从而清除人乳头瘤病毒，减少宫颈癌的发生［39］。研究发现灵芝孢子粉多糖能够降低免疫检查点PD‐1、CTLA‐4的表达，而且当它与化疗药物紫杉醇联合使用时，疗效更显著还能缓解紫杉醇产生的毒副作用［40‐41］。

7 肿瘤微环境中CAFs的中医药治疗

CAFs是IL‐6、TGF‐β、CXCL‐12等细胞因子和趋化因子的主要来源［42］。CAFs能够直接抑制免疫细胞的功能或诱导M2型肿瘤相关巨噬细胞和Th2细胞的产生，也能促进细胞外基质再生，上皮间质转化，和血管生成从而间接地抑制免疫反应［43‐46］。姜黄素来源于姜黄的根部，是一种天然的多酚化合物，研究发现姜黄素通过靶向作用于CAFs，使胰腺癌细胞侵袭能力下降［47］。从玉竹中提取出的黄精多糖能够抑制前列腺癌中CAFs的生长，从而抑制肿瘤的迁移［48］。Sipi汤（Sipi soup，SPS）是由苦参、垂柳、桑树以及苦杏仁等的根皮水提物制成的。ZHOU等［49］研究表明，SPS通过抑制CAFs的激活以及降低HIPK1‐AS的表达来阻止炎症进程，进而防止宫颈癌发展和转移。

8 展望

肿瘤微环境为肿瘤细胞提供生活场所和营养物质，并为其侵袭提供通道，具有免疫监视功能，把肿瘤微环境作为一个整体进行治疗与中医药的治疗理念不谋而合。随着免疫学的快速发展，使用中医药进行免疫治疗将为肿瘤的治疗带来新的可能，将TME作为研究靶点能够显示出中医药整体性治疗的优势。将中医药应用于免疫治疗，能够产生良好的治疗效果，减少不良反应，改善预后，防止耐药性的产生，减轻癌症产生的疼痛以及延长患者的存活时间［50］。但是目前关于中医药治疗肿瘤的具体机制还不明确，需要进一步深入研究。将中医药理论与现代科学研究方法结合起来，探究具体抗肿瘤机制，使中医药在传承中不断创新、发展是今后的努力方向。