阿柏西普与曲安奈德治疗非缺血性CRVO继发黄斑水肿的疗效比较

张乘瑞，要国欢，焦瑞雪，韩月圣

(北京核工业医院眼科，北京 102413)

视网膜中央静脉阻塞是一种常见的视网膜血管性疾病，是继糖尿病视网膜病变之后第二大致盲的视网膜血管疾病。有临床资料显示，视网膜静脉阻塞发病率较高[1]。视网膜静脉阻塞按阻塞部位分为视网膜中央静脉阻塞和视网膜分支静脉阻塞，视网膜中央静脉阻塞常伴有黄斑水肿，黄斑水肿是视力下降的主要原因，严重者可能会出现失明[2]。有临床资料表明，目前治疗黄斑水肿主要有黄斑区格栅光凝、玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子药物及激素药物治疗[3]。黄斑格栅光凝对治疗CRVO继发的黄斑水肿有效，但并不能明确提高患者视力。玻璃体腔注射抗VEGF药物在临床中治疗视网膜静脉阻塞伴黄斑水肿患者效果显著，并得到越来越多医患人员认可[4]。阿柏西普已证实在湿性老年黄斑变性的治疗中发挥了重要作用，但其在治疗CRVO继发黄斑水肿的疗效和安全性目前还是关注的热点。近几年使用曲安奈德进行玻璃体腔注射治疗CRVO继发黄斑水肿取得了一定的效果，但曲安奈德在提高视力的同时有引起并发症的风险。对此，我们回顾分析了2020年1月至2020年12月在北京核工业医院眼科确诊为非缺血性CRVO继发黄斑水肿并接受了阿柏西普或曲安奈德玻璃体腔注射治疗的56例56眼的临床病例资料，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用临床回顾性研究，回顾分析了2020年1月至2020年12月在北京核工业医院眼科确诊为非缺血性CRVO继发黄斑水肿的患者。共入选56例56眼患者的资料。男30例30眼，女26例26眼；患者年龄42～73岁；分为两个组，每组28例28眼。阿柏西普组男16例16眼，女12例12眼；年龄44～73岁，平均58岁；TA组男14例14眼，女14例14眼；年龄42～70岁，平均60岁。所有患者均于术前及术后1个月、2个月、3个月常规行BCVA、非接触式眼压、裂隙灯显微镜、间接眼底镜及光学相干断层扫描(SD-OCT)检查，术前均查荧光素眼底血管造影(FFA)。

纳入标准：(1)患者自觉视力下降或视物变形；(2)眼压在正常范围；(3)眼底可见阻塞的静脉迂曲扩张，受累的静脉区域内可见视网膜出血、水肿；(4)FFA显示静脉血管迂曲扩张，黄斑区荧光素渗漏，晚期呈强荧光或花瓣样荧光积存；(5)OCT显示黄斑中心凹500 μm范围内视网膜增厚，且CMT>250 μm。排除标准：(1)高眼压症或青光眼患者；(2)非视网膜静脉阻塞所致的黄斑水肿；(3)接受过玻璃体腔注射抗新生血管药物或激素的患者；(4)接受过眼底激光光凝术或玻璃体切除术的患者。两组在术前年龄、患病时间、眼压方面无统计学意义。本研究获得北京核工业医院伦理委员会审核批准。患者治疗前均被告之阿柏西普或曲安奈德治疗的目的和玻璃体腔注射后可能发生的并发症，均签署手术知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 操作步骤

所有患者均只接受1次玻璃体腔注射治疗，所有治疗均由同一医师完成，操作遵循眼科无菌手术要求，消毒铺巾，盐酸丙美卡因表面麻醉，5%聚维酮碘结膜囊消毒60 s，用30G注射针头于患眼颞下方距角膜缘后4 mm处进针，人工晶体眼3.5 mm处进针，阿柏西普组向玻璃体腔内注射阿柏西普2 mg(0.05 mL)(拜耳医药保健有限公司)，TA组以同样方式注射TA2 mg(0.05 mL) (昆明积大制药股份有限公司)。

1.2.2 观察指标

所有患者均记录BCVA、CMT及眼压和不良反应发生情况。BCVA以ETDRS字母数记录，所有患者显然验光后采用ETDRS改良视力表(温州医学院研制，GB11533-2011)测定2.5 m处的BCVA；眼压采用非接触眼压计测量，记录单位mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；CMT采用散瞳后SD-OCT(美国Optovue Fremont公司)的黄斑扫描程序进行同一位置的线性扫描，CMT记录单位μm。

1.3 统计学方法

应用SPSS 23.0统计软件进行统计分析，采用配对t检验，对比患者治疗前后BCVA和CMT的变化；应用独立样本t检验，比较阿柏西普组和曲安奈德组BCVA、CMT的改变，用P<0.05作为差异有统计学意义的标准。

2 结 果

2.1 各组术眼BCVA的变化

阿柏西普组BCVA注射前后比较，1个月(t=2.135，P=0.037)、2个月(t=1.907，P=0.046)BCVA明显优于注射前，差异均有统计学意义，3个月时回落(t=1.459，P=0.150)，与注射前比较差异无统计学意义。TA组BCVA注射前后比较，1个月(t=2.065，P=0.044)、2个月(t=1.845，P=0.048)BCVA较前提高，差异均有统计学意义，3个月时回落(t=1.573，P=0.122)，与注射前比较差异无统计学意义。阿柏西普组和TA组比较，BCVA在1个月(t=0.405，P=0.687)、2个月(t=0.361，P=0.719)、3个月(t=0.257，P=0.798)组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 各组患眼注射前后不同时间点BCVA比较

2.2 各组术眼CMT的变化

阿柏西普组CMT注射前后比较，在1个月(t=8.405，P=0)、2个月(t=7.205，P=0)时CMT显著降低，差异均有统计学意义，3个月时结果(t=1.843，P=0.071)与注射前比较差异无统计学意义。TA组CMT注射前后比较，在1个月(t=7.917，P=0)、2个月(t=6.017，P=0)时CMT显著降低，差异均有统计学意义，3个月时结果CMT再次升高(t=1.478，P=0.145)与注射前比较差异无统计学意义。阿柏西普组和TA组比较，1个月(t=-0.543，P=0.589)、2个月(t=-0.607，P=0.546)、3个月(t=-0.384，P=0.703)组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 各组患眼注射前后不同时间点CMT值比较

2.3 并发症

阿柏西普组在治疗后的随诊中未发现眼压升高病例。TA组在注射后2 w和1个月眼压较治疗前明显升高，并明显高于阿柏西普组，局部点降眼压药物后均可控制。TA组观察到4例明显白内障进展。阿柏西普组无白内障进展。两组均无眼内炎、视网膜脱离、玻璃体积血等并发症发生。

3 讨 论

CRVO导致视网膜缺血缺氧，引起细胞因子分泌增多，激活下游通路，血管通透性增加，血-视网膜屏障破坏，导致了血管渗漏，黄斑区的液体平衡遭到破坏，造成液体积聚，导致了黄斑水肿的发生，其发病机制复杂[5-6]。上游细胞因子血管内皮生长因子(VEGF)与胎盘生长因子(PGF)为主要始动因素[7]。既往研究证实，VEGF在CRVO继发黄斑水肿的发病机制中起重要作用[8]。抗VEGF可以快速的消退黄斑水肿，抑制黄斑水肿，有利于一定程度改善视网膜静脉阻塞伴黄斑水肿患者的视力水平[9]。阿柏西普是融合蛋白类药物，能特异性地结合VEGF-A、VEGF-B和PGF，抑制VEGF及其受体的信号传递，达到抑制新生血管生长的目的。目前越来越多的研究证实PGF不仅参与血管的新生，还参与炎症的过程。PGF可加速炎症因子募集，促进血管炎性反应。而阿柏西普能同时发挥抑制血管渗漏和抗炎的双重作用。它在渗出性老年黄斑变性、糖尿病黄斑水肿等疾病中取得了较好的疗效。以往研究已证实对视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿也有治疗作用[10]，但目前尚缺乏具有统一的治疗意见。

炎症在RVO黄斑水肿的发生发展中也起到了重要作用。静脉阻塞导致了局部或弥漫的视网膜缺血缺氧，多种炎性介质释放，上调炎症因子表达[11]。各种细胞因子通过破坏血-视网膜屏障，导致了黄斑水肿的形成。研究表明糖皮质激素通过减轻视网膜细胞水肿、下调炎症因子等途径，可减轻糖尿病黄斑水肿程度[12]。2019年EURETINA指南指出：激素治疗视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿可全面降低包括VEGF在内的多种炎症因子。TA是非溶性人工合成的含氟长效糖皮质激素，是一种经典的抗炎药物[13]。TA可以增加血管内皮紧密连接的活性，稳定血-视网膜屏障的结构和功能，抑制VEGF基因的表达，并通过调节下游信号途径而抑制VEGF的作用，从而降低毛细血管的通透性。

本研究我们把两种药物进行对比，观察它们的疗效和安全性。研究结果显示，与治疗前比较，阿柏西普组在治疗后1、2个月时视力均有显著提高，CMT显著下降。TA组也获得了同样的效果，与治疗前相比，治疗后1、2个月时视力均显著提高，CMT显著下降。表明这两种药物对非缺血性CRVO所致黄斑水肿治疗均有效。3个月时阿柏西普组的视力有所回退，CMT再次增高。TA组在3个月时视力也有所回退，CMT较前增高，显示两组病人在3个月时均存在不同程度BCVA回退和黄斑水肿复发，表明两种药物的药效均维持在2个月左右，3个月时治疗效果消退。但2个组间比较BCVA和CMT的差异均无统计学意义。表明这2种药物在提高视力和降低CMT方面无明显差异。王敏等人做的研究是康柏西普和TA两种药物的比较，康柏西普和阿柏西普都属于融合蛋白类药物，在他的研究中康柏西普组和TA组药效均可持续3个月左右，在6个月时CMT和术前比较无明显降低，提示药效消退[14]。我们的研究结果显示两种药物药效维持在2个月左右，可能是我们的TA使用剂量为2 mg，他的研究中TA使用的剂量为4 mg，是本研究两倍剂量的原因。

阿柏西普组和TA组在注射后1个月时BCVA及CMT改善均达到最好水平。玻璃体腔注射TA所致并发症主要是眼压升高和白内障进展。在我们的研究中TA组在注射后2 w和1个月眼压较治疗前明显升高，并明显高于阿柏西普组，局部点降眼压药物后均能降至正常。而阿柏西普组在注射后各时间点眼压均无明显升高。

我们的研究表明阿柏西普能更好的控制非缺血性CRVO患者的黄斑水肿，与曲安奈德比较，阿柏西普副作用更小更加安全可靠。本研究的局限性在于样本量有限，采用的临床回顾性研究，要想全面了解这两种药物的差异尚需大样本随机双盲前瞻性的临床对照研究。