血栓弹力图检测指导中国缺血性卒中患者抗血小板的meta分析

王成兵，张 倩，赵冰洋，宋丽娜，莽 靖*，徐忠信*

(吉林大学中日联谊医院 1.神经内科；2.心血管内科，吉林 长春130033)

抗血小板是缺血性卒中二级预防的重要手段[1]，由于阿司匹林和氯吡格雷抵抗现象，部分患者口服抗血小板药物后仍会复发缺血性卒中[2]。血栓弹力图(Thromboelastography,TEG)用于在心脑血管疾病中检测血小板聚集率[3]，使用TEG为缺血性卒中患者制定个体化抗血小板方案可能减少脑缺血事件和不良反应，但是尚无相关循证医学证据证明其有效性和安全性。本研究通过meta分析评估TEG检测指导缺血性卒中个体化抗血小板的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 检索策略

计算机检索Pubmed、Embase、Cochrane Library、CNKI、万方数据库、VIP和SinoMed，以“卒中”、“脑梗死”、“短暂性脑缺血发作”、“血栓弹力图”、“stroke”,“cerebral infarction”,“transient ischemic attack”,“thrombelastography”为主题词并检索其同义词。手工检索参考文献以发现符合纳入标准的研究。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1纳入标准 (1)研究对象：符合急性缺血性卒中(acute ischemic stroke,AIS)或短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack,TIA)诊断标准[4]；(2)干预措施：试验组根据TEG调整抗血小板方案，对照组根据指南推荐、临床经验或随机选用抗血小板药物；(3)结局指标：缺血性卒中复发、出血事件、血管性死亡；(4)研究类型：随机对照研究(randomized controlled trials,RCT)、观察性研究。

1.2.2排除标准 (1)比较不同剂量抗血小板药物干预缺血性卒中的研究；(2)同时使用基因检测和TEG调整抗血小板方案的研究；(3)重复发表的研究、综述、病例报告、会议摘要。

1.3 文献筛选、数据提取和质量评价

阅读文献题目和摘要，删除重复文献和不相关文献，阅读剩余文献的全文，筛选出符合纳入标准的研究。对纳入研究提取数据：作者姓名、发表时间、研究类型、样本数量、终点事件数量、年龄、性别、随访时间、干预措施和对照措施。对RCT使用Cochrane协作网提供的风险偏倚评估工具进行质量评价。对观察性研究按照纽卡斯尔-渥太华量表 (the Newcastle-Ottawa Scale，NOS)进行质量评价。

1.4 统计学方法

用Review Manager 5.3软件进行meta分析。用随机效应模型(Mantel-Haenszel方法)计算比值比(Odds Ratio，OR)和95%可信区间(95%CI)。用χ2检验评价异质性，P<0.1提示存在异质性，用I2值判定研究间异质性的程度，I2≥50%提示存在中、高度异质性，进行亚组分析寻找异质性来源。结果用森林图表示，Z检验结果P<0.05表示差异有统计学意义。用Egger检验检测发表偏倚，P<0.05提示存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选结果

共检索出1 397篇文献，删除重复文献后剩余762篇，阅读题目和摘要后删除不相关文献743篇，对剩余19篇文献阅读全文，删除不符合纳入标准的文献10篇，最终纳入9篇文献[5-13]。文献筛选流程见图1。6项RCT[5-10]质量评价见表1，总体偏倚风险不明确；根据NOS量表对3项观察性研究[11-13]均做出了8星的评价，文献质量较高。纳入研究的基本特征见表2。

图1 文献筛选流程图

表1 RCT质量评价

表2 纳入研究基本特征

2.2 meta分析结果

2.2.1缺血性卒中复发 9项研究[5-13]共1 647名患者中有129名(7.83%)出现缺血性卒中复发。与常规抗血小板相比，血栓弹力图检测指导的抗血小板显著降低缺血性卒中复发风险[(OR=0.35,95%CI(0.23,0.54),P<0.001]，研究间无显著异质性(P=0.90,I2=0%)。Egger检验P=0.155，提示不存在发表偏倚,见图2。

图2 缺血性卒中复发风险的森林图

2.2.2出血事件 5项RCT[5-8,10]和1项观察性研究[12]共1 083名患者中有43名(3.97%)出现出血事件。血栓弹力图检测指导的抗血小板与常规抗血小板相比，出血风险无显著差异(OR=0.42,95%CI[0.17,1.05],P=0.06)，研究间无明显异质性(P=0.26,I2=23%)。Egger检验P=0.601，提示无发表偏倚，见图3。

图3 出血风险的森林图

2.2.33项RCT[5-6,8]和1项观察性研究[12]共772名患者中死亡7名(0.9%)。1项研究[10]的死亡数量在试验组和对照组中的分布情况不详，无法纳入本meta分析。血栓弹力图检测指导的抗血小板无死亡事件发生，和常规抗血小板相比，死亡率无显著差异[OR=0.32,95%CI(0.07,1.56),P=0.16]，研究间无显著异质性(P=0.95,I2=0%)。Egger检验P=0.962，提示无发表偏倚，见图4。

图4 血管性死亡风险的森林图

3 讨论

通过本meta分析，我们发现与常规抗血小板相比，血栓弹力图检测指导的个体化抗血小板显著降低缺血性卒中复发风险，在随访期间，血管性死亡事件无显著差异，不增加出血风险。因此，我们认为使用血栓弹力图检测指导缺血性卒中个体化抗血小板具有较好的疗效和安全性，有利于指导缺血性卒中二级预防。

缺血性卒中有高发病率、高复发率的特点，抗血小板是缺血性卒中二级预防的有效方法，阿司匹林和氯吡格雷是常用的抗血小板药物[1]，然而一部分患者口服抗血小板药物后仍会复发缺血性卒中，阿司匹林和氯吡格雷抵抗是其原因之一[2]。POINT研究显示使用阿司匹林联合氯吡格雷的方法能显著降低缺血性卒中复发风险，但同时增加了出血风险[14]。个体化抗血小板能平衡缺血和出血风险，通常使用以下方法制定个体化抗血小板策略：使用新型抗血小板药物或替代联合疗法；血小板功能检测；基因检测；风险评分[14]。但是SOCAR-TES研究未发现替格瑞洛比阿司匹林在预防卒中复发方面有优势[15]；PRASTRO-I研究和PRINCE研究比较普拉格雷和氯吡格雷干预缺血性卒中的试验正在进行中[16-17]。关于基因检测指导缺血性卒中个体化抗血小板的研究少有报道，一项相关的RCT尚未结束[18]。目前来看，TEG是指导个体化抗血小板的一种有价值的工具。TEG具有快速、准确、便捷的特点[19]，最初用于外科手术和输血时监测凝血和出血，近年来被广泛应用于心脑血管疾病检测血小板聚集率[3]，但是缺乏有效证据证明其指导个体化抗血小板的有效性和安全性。本meta分析汇总缺血性卒中后TEG检测指导抗血小板和常规抗血小板比较的研究，证实TEG检测指导的个体化抗血小板显著降低缺血性卒中复发风险，为指导缺血性卒中二级预防个体化抗血小板策略提供了有力的循证医学证据。

本研究存在一些局限性。(1)纳入的研究数量和总样本量较少，6项RCT均未说明分配隐藏和盲法，偏倚风险不明确，文献总体质量不高，尚需高质量、大样本的随机对照研究进一步验证。(2)TIA特别是高危TIA有更高的复发风险，CHANCE研究推荐TIA患者阿司匹林联合氯吡格雷21天后改为单抗治疗[20]，TEG可能适用于指导TIA患者单抗药物的选择，但本meta分析纳入的研究只有一项[11]包含了TIA患者，TEG检测指导抗血小板能否在TIA患者中得到推广尚需更多的相关研究进一步验证。(3)纳入的所有研究对象均为中国人，限制结果向全世界推广，需要进行范围更广泛的研究加以验证。