林泉 ,徐凤芹 ,马晓娟 ,张淼 ,李丹丹 ,殷惠军
(1.中国中医科学院西苑医院,北京 100091;2.中国中医科学院研究生院,北京 100700)
急性冠状动脉综合征(ACS)是由急性心肌缺血引起的一组临床综合征,主要病理机制是冠状动脉易损斑块破裂或溃疡合并血栓形成和(或)血管痉挛,引起冠状动脉狭窄程度急剧加重或急性闭塞[1],ACS属临床上的危重急症,西医治疗取得了较好的疗效,但ACS发病率和病死率仍逐年升高,并呈年轻化趋势[2]。《中国心血管病报告2018》[3]显示,中国急性心肌梗死(AMI)患者约250万,2002—2016年AMI病死率总体仍不断上升。ACS严重危害人类健康,如何更为有效地治疗ACS,减轻临床症状,降低发病率和病死率,面临严峻挑战。ACS属于中医“胸痹”“真心痛”范畴,中医药在胸痹治疗中积累了丰富的临床经验,有着良好的临床疗效。速效救心丸有行气活血,祛瘀止痛功效[4],作为一种传统中药,被广泛用于ACS的治疗。既往研究表明速效救心丸能够缓解心绞痛,作用与硝酸甘油相似[5]。除此之外,还能够抑制炎症反应,改善心功能,降低ACS患者临床终点事件发生率等[6]。目前已有多项随机对照试验(RCT)研究结果支持速效救心丸治疗ACS的有效性,但其研究质量参差不齐,某些疗效问题仍然存在争议。本研究旨在对速效救心丸治疗ACS的疗效及安全性进行系统评价,以期为临床决策提供参考。
1.1 纳入标准
1.1.1 研究类型 RCT。
1.1.2 研究对象 ACS(不稳定性心绞痛、急性心肌梗死)患者,诊断标准参照中华医学会心血管病学分会、中华心血管病杂志编辑委员会制定的2007年《不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南》[7]和2010年《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》[8]。
1.1.3 干预措施 1)治疗组为速效救心丸联合常规西药治疗。2)对照组为常规西药治疗,或常规西药治疗联合安慰剂。3)西药常规治疗包括抗血小板药物、他汀类药物、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻断剂(ACEI或ARB)、硝酸酯类药物或其他相关药物。
1.1.4 结局指标 临床终点事件发生率、临床总有效率、心电图疗效、C反应蛋白(CRP)。临床终点事件包括心源性死亡、非致命性心肌梗死、因缺血行再次血运重建、因心绞痛发作再入院、缺血性脑卒中和急性心力衰竭发作。
1.1.5 文献语言 限定为中文和英文。
1.2 排除标准 重复发表或同一研究;数据有误或不全;专家评论、误诊报告、编辑意见、会议通知等宣传类文体;关于速效救心丸的动物实验、体外细胞实验等基础研究;非RCT、系统综述或Meta分析。
1.3 检索策略 计算机检索MEDLINE、EMbase、Cochrane Library、中国知网数据库(CNKI)、维普数据库(VIP)和万方数据库(WanFang Data),搜集速效救心丸治疗ACS的相关RCT,检索时限均为从2009年1月1日—2019年7月15日。同时,通过Google学术搜索在互联网查找相关文献补充检索。
检索采用主题词与自由词相结合的方式进行。中文检索词包括“速效救心丸”“急性冠脉综合征”“心肌梗死”和“不稳定心绞痛”;英文检索词包括“Suxiao jiuxin pill”“Suxiao jiuxin wan”“acute coronary syndromes”“myocardial infarction”和“unstable angina”。
中文检索式:#1“速效救心丸”;#2“急性冠脉综合征”或“心肌梗死”或“不稳定心绞痛”;#3“随机对照试验”或“对照”或“随机”或“试验”;#4#1 和 #2和#3。
英文检索式:#1“Suxiao jiuxin pill”OR“Suxiao jiuxin wan”;#2“acute coronary syndromes”OR“myocardial infarction”OR“unstable angina”;#3“randomized controled trials”OR“random”OR“control”OR“trial”;#4#1 and#2 and#3。
1.4 文献筛选及资料提取 由2位评价员根据纳入和排除标准独立筛选文献、提取资料,而后交叉核对,如遇分歧,则讨论解决或交由第3方协助裁定,缺乏的资料尽量与原作者联系予以补充。
1.5 质量评价 纳入研究的方法学质量采用Cochrane协助网偏倚风险评估工具[9]进行评价。Cochrane偏倚风险评估包括随机序列的产生、分配隐藏、受试者及研究人员的盲法、结局评价盲法、数据完整性、选择性报告和其他偏倚7个条目,对于每一个条目,分为3个风险等级:低风险(Low risk)、未确定或尚未提供足够信息(Unclear risk)和高风险(High risk)。由两人独立对纳入研究进行质量评价,对有争议的文献由第3人进行评价后通过讨论求得统一。
1.6 统计学分析 采用Cochrane协作网提供的RevMan5.3软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度(RR)为效应指标,连续型资料采用标准化均数差(SMD)为效应指标,各效应量均给出其点估计值和95%置信区间(CI)。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析(检验水准为α=0.1),同时结合 I2定量判断异质性的大小[10]。若 P>0.1,I2<50%,则认为各研究结果间无统计学异质性,采用固定效应模型进行Meta分析;若P≤0.1,I2≥50%,则认为各研究结果间存在统计学异质性,采用随机效应模型进行Meta分析,必要时进行亚组分析。发表偏倚采用失安全系数法定量分析。
2.1 文献筛选结果 电子检索共检索出相关文献406 篇:PubMed(n=1)、EMbase(n=2)、The Cochrane Library(n=1)、CNKI(n=50)、WanFang Data(n=251)、VIP(n=101),通过其他资源补充获得相关文献0篇。查重后共获得文献220篇,根据题目和摘要筛出文献37篇,根据文献纳入和排除标准阅读全文后,最终纳入11篇[6,11-20]临床研究文献,共1 296例患者。文献筛选流程及结果见图1。
图1 文献筛选流程和结果Fig.1 Literature screening process and results
2.2 纳入研究的基本特征 根据文献纳入标准,最终纳入研究的文献数量为11篇。11项研究均为中文文献,均在中国实施,均为已发表的论文,纳入的研究组间基线均衡性良好。共纳入1 296例患者,其中脱落8例患者,治疗组共计655例患者,脱落5例患者,对照组共计641例患者,脱落3例患者。纳入研究的样本量范围为60~289例,药物治疗时间范围为2~24周。纳入研究的基本特征见表1。
表1 纳入研究的基本特征Tab.1 Basic information of the icluded studies
2.3 纳入文献质量 Cochran协助网偏倚风险评估:1)随机序列的产生:11项研究均提及“随机”字样,其中有 5 项[6,11-13,18]研究描述了具体的随机方法。2)是否采用分配方案隐藏:11项研究均未具体描述是否对随机分配方案进行隐藏。3)实施偏倚:2项[6,17]研究描述了对研究者和受试采用盲法,其余9项[11-16,18-20]研究未具体描述是否对研究者和受试采用盲法。4)测量偏倚:11项研究均未具体描述是否对研究结局进行盲法评价。5)数据结果是否完整,是否有随访偏倚:9项[11-14,16-20]研究均无病例缺失,其余2项[6,15]研究有病例脱落与退出,其中1项[6]研究存在高风险。6)是否存在选择性报告偏倚:11项研究结局指标均报告完全。7)是否对其他偏倚来源进行描述:11项研究均未描述。结果见图2、3。
图2 偏倚风险图Fig.2 Risk of bias map
图3 偏倚风险总结图Fig.3 Summary of risk of bias
2.4 Meta分析结果
2.4.1 临床终点事件发生率 有4项[6,11,16,18]研究比较了临床终点事件发生率,进行异质性检验P=0.58,I2=0%,说明同质性较好,使用固定效应模型。4项研究合并效应量 RR=0.43,95%CI(0.29,0.64),合并效应量的检验 Z=4.15,有统计学意义(P<0.000 1)。其中两项[6,18]研究服用速效救心丸同时合并经皮冠状动脉介入治疗(PCI),两项[11,16]研究未合并 PCI 治疗,对其进行亚组分析显示,合并PCI组和未合并PCI组的临床终点事件发生率均为治疗组低于对照组[RR合并PCI=0.47,95%CI(0.27,0.84),P=0.01;RR不合并PCI=0.39,95%CI(0.22,0.68),P=0.001]。4项研究的疗程分别为 2 周[16]、4 周[11]、4 周[18]、24 周[6],对疗程为4周的两项研究进行合并分析,结果显示治疗组的临床终点事件发生率低于对照组 [RR=0.32,95%CI(0.16,0.65),P=0.002],不能进行合并分析的疗程为2周、24周的两个研究结果均显示:治疗组的临床终点事件发生率低于对照组(P<0.05),提示各组不同疗程不影响Meta分析的结局指标。结果提示使用速效救心丸联合常规西药治疗ACS患者可以减少临床终点事件发生,优于单纯的常规西药治疗。见图4。
图4 临床终点事件发生率森林图Fig.4 Forest plot of the incidence of clinical endpoints
2.4.2 临床总有效率 有 6 项[11-12,14,16,19-20]研究比较了临床总有效率,进行异质性检验P=0.48,I2=0%,说明同质性较好,使用固定效应模型。6项研究合并效应量RR=1.19,95%CI(1.12,1.26),合并效应量的检验 Z=5.96,有统计学意义(P <0.000 01),结果提示使用速效救心丸联合常规西药治疗ACS患者可以提高临床总有效率,优于单纯的常规西药治疗。见图5。
图5 临床治疗总有效率森林图Fig.5 Forest plot of the total effective rate of clinical treatment
2.4.3 心电图疗效 有3项[13,14,20]研究比较了心电图疗效,进行异质性检验P=0.18,I2=42%,说明同质性较好,使用固定效应模型。3项研究合并效应量RR=1.29,95%CI(1.14,1.46),合并效应量的检验Z=4.07,有统计学意义(P<0.000 1),结果提示使用速效救心丸联合常规西药治疗ACS患者可以提高临床心电图疗效,优于单纯的常规西药治疗。见图6。
图6 心电图疗效森林图Fig.6 Forest plot of the ECG effective rate
2.4.4 CRP 有 6 项[6,13,15,17-19]研究比较了 CRP 的治疗效果,进行异质性检验P≤0.1,I2=89%,说明同质性较差,使用随机效应模型。6项研究合并效应量SMD=-0.55,95%CI(-1.09,-0.01),合并效应量的检验Z=2.00,无统计学意义(P=0.05)。结果提示使用速效救心丸联合常规西药治疗ACS患者在降低CRP水平与单纯常规西药治疗相比无显著统计学差异。见图7。
图7 C反应蛋白森林图Fig.7 Forest plot of the C-reactive protein
2.5 安全性评价 共有 8 项[6,11-12,14,16,18-20]研究报告药物安全性指标,包括血尿常规、肝肾功能、电解质,血脂、血糖、心率、心律、血压等,其中 6 项[6,14,16,18-20]研究报告无明显不良反应,另两项[11-12]研究报告服用速效救心丸过程中出现胃部不适、恶心症状,合并RR=1.68,95%CI(0.09,30.38),无统计学意义(P=0.73)。见图 8。
图8 安全性评价森林图Fig.8 Forest plot of the incidence of adverse reactions
2.6 发表偏倚分析 本次Meta分析4个结局指标纳入研究数最多的仅6个,不适合作漏斗图,故计算失安全系数以定量分析发表偏倚情况。结果显示,临床终点事件发生率、临床总有效率和CRP发表偏倚的可能性较小;而心电图疗效存在发表偏倚,导致分析结果缺乏稳定性。见表2。
表2 失安全系数表Tab.2 Fail safe factor table
本系统评价共纳入11个RCT,1 296例患者。Meta分析结果显示,治疗组的临床终点事件发生率显著低于对照组,临床总有效率和心电图疗效均显著高于对照组,且差异有统计学意义。在CRP和不良反应发生率方面,两组差异无统计学意义。说明与单纯常规西药治疗相比,速效救心丸联合常规西药治疗能有效缓解ACS患者的临床症状、改善心电图疗效和降低临床终点事件的发生率,且具有较好的安全性。
冠心病在中医属“胸痹、真心痛”范畴,本虚标实、虚实夹杂,ACS属冠心病急症,发作期以标实为主,历代医家多认为疼痛的发生是由于血脉不通、不通则痛,主要病理机制是心脉瘀阻[21],治则以通为用。速效救心丸[22]主要由川芎和冰片组成,川芎辛温,入肝胆经,活血止痛,行气开郁,为“血中之气药”,活血且能调畅气机;冰片辛苦凉,入心肺经,开窍醒神,辛散止痛,《本草经疏》曰其:“性善走窜开窍,无往不达。”川芎、冰片两药合用,相得益彰,共奏理气活血止痛之功。现代药理学研究表明,川芎中所含川芎嗪[23]可以增加冠状动脉血流量,降低动脉压及冠状动脉阻力,同时川芎还能抑制血小板聚集,预防血栓形成[24];冰片则具有抗血栓形成、改善缺血再灌注损伤、减轻炎症反应作用[25]。基础研究表明速效救心丸可以减轻缺血损伤期间线粒体损伤[26]、减轻细胞凋亡[27]和促进心肌细胞修复[28],同时在动脉粥样硬化中具有免疫调节作用,可改善动脉粥样硬化的免疫和炎症反应[29]。
本研究提示与单纯常规西药治疗相比,速效救心丸联合常规西药治疗能降低临床终点事件的发生率,且亚组分析显示,是否合并PCI治疗和疗程的长短对Meta分析的结果无明显影响,说明降低临床终点事件的发生率是速效救心丸本身的疗效,提示其可能改善ACS患者的预后。CRP能反映机体的炎症状态,是冠心病发生发展的重要危险因素[30],可以作为患者心血管疾病预后评估的重要指标。Meta分析结果显示,合并后两组差异无统计学意义,提示尚不能认为速效救心丸联合常规西药治疗ACS患者在降低CRP水平优于单纯常规西药治疗,还需进一步研究来分析与评价。
本系统评价的局限性:1)纳入的大部分原始研究存在方法学质量的问题,存在较大偏倚风险,可能降低Meta分析结果的可靠性。2)纳入研究数较少,一些阴性结果研究可能未发表,可能存在发表偏倚,导致Meta分析结果缺乏稳定性。
综上所述,当前证据表明,速效救心丸可通过提高ACS患者的临床总有效率、心电图疗效和降低临床终点事件的发生率,从而减轻患者的临床症状,改善患者的预后,且安全性好。受纳入研究质量和数量所限,上述结论仍需开展更多高质量的多中心随机双盲安慰剂对照试验,并加强对预后的随访来加以验证。