胃底贲门混合性鳞状细胞神经内分泌癌一例并文献复习

卢腾飞 许芹芹 王俊萍,*

1.北京大学深圳医院消化内科 (广东 深圳 518036)

2.北京大学深圳医院病理科 (广东 深圳 518036)

1 一般资料

患者，女，66岁。间断性胃部不适20余年，加重10d。入院10d前外院电子胃镜提示：贲门部肿物性质待定、慢性浅表性胃炎伴糜烂。病理结果提示贲门部恶性肿瘤，考虑鳞状细胞癌，予抑酸、保护胃粘膜对症治疗后症状好转。为进一步诊治遂来我院。入院专科检查：腹部平软，未见胃型及肠型，全腹无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及，移动性浊音阴性，肠鸣音正常。

全腹部CT平扫+增强所见：胃底-贲门处及胃窦部胃壁局限性不均匀增厚，部分呈结节状突入腔内，最厚处约9mm，增强扫描持续明显强化；腹膜后腹主动脉周围、胃小弯旁多发肿大淋巴结，最大直径约21mm，增强扫描明显强化(图1)。

2 讨 论

神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasm，NEN)是起源于分布全身的神经内分泌细胞的少见肿瘤，近年来其发病率呈不断上升的趋势，且全身多个部位均可发生，但是以胃肠胰神经内分泌肿瘤(gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm，GEP-NEN)最常见，约占所有NEN的2/3[1-2]。NEN的命名和分类在过去20年进行了多次修订，目前多采用2010年WHO的消化道NEN的分类标准[3]，此标准将NEN分为三类：(1)神经内分泌瘤(neuroendocrine tumor，NET)，包括G1(核分裂象＜2/10HPF，Ki-67%≤2%)和G2(2≤核分裂象≤20/10HPF，2%＜Ki-67%≤20%)两个亚分类；(2)神经内分泌癌(neuroendocrine carcinoma，N E C)，主要包括G 3(核分裂象≥2 0/1 0 H P F，K i-6 7%≥20%)亚分类，NEC继续依据肿瘤细胞形态再分为大细胞性和小细胞性两类；(3)混合性腺神经内分泌癌(mixed adenoneuroendocrine carcinoma，MANEC)。

MANEC依据其恶性程度可分为以下三类[4]：(1)高度恶性：主要是指混合性腺癌-NEC；(2)中度恶性：主要是指混合性腺NET、双重分化性癌；(3)低度恶性：混合性腺瘤-NET。关于混合性腺神经内分泌癌的发生机制尚不清楚，一种假说认为机体腺上皮成分和神经内分泌成分分别起源于不同的多能干细胞 ；另一种假说则认为这两种成分起源于同一种多能干细胞，而这种多能干细胞具有多重分化能力[5]。

对于以上三种不同恶性程度的混合性神经内分泌癌，其中高度恶性MANEC的外分泌成分可由腺瘤(绒毛状瘤、绒毛管状腺瘤)、腺癌、鳞癌等成分构成，内分泌成分主要由分化比较差的小、大细胞神经内分泌成分构成，表现为Ki-67标记指数明显升高，可高达60%～90%[6]。在食管中，病变主要分布于食管下1/2处[7]；在胃中，病变在分布比较广，但在胃底体处更多见[8]；而在结直肠中，左右半结肠均有分布，但直肠更常见[9]。

图1 全腹部CT平扫+增强。图1A：平扫期；图1B：动脉期。图2 胃镜检查：贲门-胃底见一隆起型肿物，表面结节状及糜烂，大小约15mm×20mm，活检。图3病理所见：镜下：瘤组织位于粘膜固有层，呈巢团状，梁索状排列，间质血窦较丰富，见两种形态细胞，一种细胞较大(A中主要为大细胞)(HE*400倍) ，胞浆较丰富，红染；另一种细胞体积较小(B中主要为小细胞)，胞浆少，核深染(HE*200倍)。图4 免疫组化在瘤细胞中的表达。在大细胞中为主要表达CK5/6(图4A)与P63(图4B)，小细胞中主要表达SYN(图4C)与CD56(图4D)。免疫组化：大细胞CK5/6(+)，P63(+)；小细胞SYN(+)，CD56(+)；Ki67瘤细胞约85%(+)。诊断：(贲门)小细胞神经内分泌癌，伴少量低分化鳞状细胞癌成分。

本例患者的病变从CT及胃镜检查结果看，位于胃底贲门处，属胃NEC；从组织病理检查及成分结果看，肿瘤细胞是由内分泌成分和外分泌成分混合构成，属胃MANEC；从免疫组化结果看，内分泌成分主要由分化较差的小细胞NEC构成，外分泌成分主要由鳞癌构成，属胃高度恶性MANEC。发生于胃内的MANEC本身非常少见，胃内的MANEC多混合腺癌成分，而混合鳞癌成分更是十分罕见。所以，此病人是一例非常罕见的发生在胃底贲门的混合鳞癌成分的MANEC。对于发生于消化道的NEN，Williams和Sandler[10]在1963年按照其胚胎来源，分为前肠型、中肠型以及后肠型，食管和胃神经内分泌肿瘤均属于前肠型，这可能是出现此罕见病例的原因。

MANEC的诊断主要依据其临床表现、实验室检查、影像学、消化道内镜及病理学等综合评估，而病理学诊断可谓是“金标准”。NEN病理报告中需要包含如下内容：标本类型；肿瘤部位；肿瘤大小和数目；肿瘤浸润深度和范围；脉管、神经累及情况；核分裂象计数和(或)Ki-67指数；神经内分泌标志物，包括突触素和CgA，以及其他标志物情况；切缘情况；淋巴结转移情况(混合性肿瘤需标明哪种成分转移)；最终诊断。MANEC的病理表现：(1)大体标本上，病变呈息肉样或溃疡改变，直径0.5～14cm不等。(2)在组织学上，小细胞神经内分泌成分呈弥漫样或网状生长，胞浆稀少，胞核呈纺锤型含染色质粒；大细胞神经内分泌成分胞浆丰富，泡状核和核仁显著，呈器管样、小梁样或栅栏样结构[11]。(3)在免疫组化上，主要的免疫组织化学检查项目包括：突触素(Synapsin，Syn)、嗜铬粒蛋白A(Chromogranin A，CgA)、神经细胞黏附分子(neuron cell adhesion molecule，NCAM)或称CD56[12]。本例患者的病理学检查与上述描述基本吻合，免疫组化在大细胞(主要是鳞癌成分)中主要表达CK5/6与P63，小细胞(主要是内分泌成分)中主要表达SYN与CD56，结合内镜及影像学检查病人诊断高度恶性MANEC成立。

胃肠道神经内分泌癌主要的治疗方式包括：内科治疗、内镜下治疗、外科手术治疗、核素及介入治疗等。目前，单一治疗手段已经无法给病人带来最大获益，胃肠道神经内分泌癌的治疗往往需要多学科综合治疗协作组(MDT)诊疗模式，并根据患者的具体情况采取具体的治疗方案，这对于推动和规范胃肠神经内分泌肿瘤的诊疗具有重要意义[13]。本病例患者因疾病高度恶性，且腹腔淋巴结发现转移，已失去手术切除的机会。同时，病人及家属放弃放化疗等进一步治疗的方案。

总之，本例胃底贲门混合性鳞状细胞神经内分泌癌是一种恶性程度极高的罕见病例，病理诊断是“金标准”，免疫组化是病理诊断的重要补充及分级标准，CD56、CgA和Syn等标记物联合检测可提高神经内分泌肿瘤的诊断率。此类疾病的预后与分化程度、是否有远处转移、病变位置等密切相关。本病例患者神经内分泌癌分化差、高度恶性、有远处转移，所以预后极差。