复方苦参酊剂型改造及质量标准研究

刘光先，陈文飞，林兆福

(攀枝花学院附属医院，四川 攀枝花 617000)

近年来，随着现代制剂技术的不断发展，以及中药制剂在临床发挥作用的增大，已有越来越多的中药制剂新剂型出现[1]。另外通过剂型改造中药制剂注册申请的数量剧增，一些新剂型如分散片、泡腾片等已逐渐成为中药剂型改造的热门剂型[2]。就外用制剂举例，1995年版《中国药典》收载中药外用制剂29种，2015年版增至51种，包括贴膏剂、酊剂、膏药、凝胶剂、软膏剂、露剂、搽剂、散剂、洗剂、涂膜剂、栓剂、鼻用制剂、眼用制剂、气雾剂、喷雾剂等。目前申报改剂型的中药外用制剂基本包括了上述剂型的互改，如洗液改软膏，贴膏改软膏、酊剂改喷雾剂等[3]。

喷雾剂是指将药物或适宜辅料置于密闭容器内，使用时借助手动泵等方式将内容物呈雾状物释出，用于肺部吸入或喷至腔道黏膜及皮肤等部位的药物制剂[4]。喷雾剂具有给药方便、起效迅速，方便携带等独特的剂型优势，被广泛应用到临床治疗中[5-6]。并且，喷雾剂生产技术和成本要求低，非常适合用于医院制剂室生产。

复方苦参酊是由苦参、蛇床子、樟脑等七味中药制成的医院制剂，为我院专有院内制剂品种，在我院临床使用近20年，其疗效确切，使用安全可控，广大患者使用复方苦参酊治疗，均取得了良好治疗效果。但因其为小口玻璃瓶包装，不便携带、使用，使得一些患者对药物的依从性差，影响治疗效果[7]。因此，为满足患者的用药需求，开发新的便于携带、方便使用的喷雾剂十分必要。本研究拟在已有医院制剂复方苦参酊的基础上开发新的医院制剂复方苦参止痒喷雾剂，最需要解决的主要问题是，药物包装材料-高密度聚乙烯瓶对药物质量稳定性的影响。由于塑料材料具有优良的阻透性能和稳定的化学性质，已被广泛应用在药品包装中[8-9]，但同时因其性能存在的缺陷，将可能影响所包装药品的质量与安全。因此，本文通过长期试验考察复方苦参止痒喷雾剂质量稳定性[10]，确保该制剂的质量与安全，最终确定“复方苦参止痒喷雾剂”的有效期和质量控制标准。

1 仪器与试药

1.1 仪器、试药

紫外光灯、硅胶G薄层板、乙醚、碳酸氢钠饱和溶液、冰醋酸-乙醇(1：3)、正己烷-乙酸乙酯、苯-丙酮-乙酸乙酯-浓氨试液(2：3：4：0.2)、碘化铋钾试液。

1.2 药材

蛇床子、白芷、白鲜皮、苦参等七味中药饮片均由四川省科力立中药材有限公司提供，资质齐全，检验合格，种源稳定。

2 方法与结果

2.1 药液提取工艺

(1)按照四川省药品监督管理局审核的复方苦参酊质量标准(SZBZ20070070-13Z)项下制备样品：取蛇床子、苦参等六味中药粉碎为粗粉，用65%乙醇浸泡一个月，每天振摇(搅拌)3-4次，每次2分钟，滤过，滤液加入樟脑，使溶解，以80%乙醇和纯化水调整至规定量，并使醇含量为55%，备用。

(2)灌封样品：取上述药液，按规定体积(50 mL)灌装于外用液体高密度聚乙烯瓶中，密封，即得复方苦参止痒喷雾剂试验样品。

2.2 制剂质量标准研究

2.2.1确定制剂质量稳定性考察指标

选取性状、鉴别、乙醇含量、装量、喷射试验、微生物限度共六项考察指标。

(1)性状：本品为棕黄色至棕褐色的液体，澄清，气辛凉。

(2)鉴别：①取本品20 mL，蒸干，残渣加水5 mL使溶解，用乙醚振摇提取2次，每次10 mL，合并乙醚液，加碳酸氢钠饱和溶液5 mL洗涤，分取乙醚液，挥干，残渣加乙醚1 mL使溶解，作为供试品溶液。另取蛇床子对照药材0.5 g，加冰醋酸—乙醇(1：3)的混合溶液10 mL，浸渍24小时，滤过，滤液挥干，残渣加水5 mL使溶解，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2015版一部附录ⅥB)试验，吸取供试品溶液4 uL，对照药材溶液2 uL，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷—乙酸乙酯(17：3)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365 nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点，色谱结果见图1。

②取本品80 mL，置水浴上蒸至40 mL，置分液漏斗中，加浓氨试液调节pH值至11，用三氯甲烷振摇提取3次，每次20 mL，合并三氯甲烷液，蒸干，残渣加三氯甲烷2 mL使溶解，作为供试品溶液。另取苦参碱对照品，加三氯甲烷制成每1 mL含0.5 mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2015年版一部附录ⅥB)试验，吸取上述两种溶液各2 uL，分别点于同一硅胶G薄层板上，以苯-丙酮-乙酸乙酯-浓氨试液(2：3：4：0.2)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以稀碘化铋钾试液。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点，色谱结果见图1。

(3)乙醇量：按中国药典2015年版一部附录Ⅸ M蒸馏法第二法检查，取供试品，调节温度至20 ℃，精密量取25 mL，置150-200 mL蒸馏瓶中，加水约50 mL，加玻璃珠数粒，连接冷凝器，直火加热，缓慢蒸馏，速度以馏出液一滴接一滴为准。馏出液导入25 mL量瓶中，至馏出液约达23 mL时，停止蒸馏，将馏出液温度调节至20 ℃，加20 ℃的水至刻度，摇匀，按相对密度法测定相对密度，在乙醇相对密度表内查出对应的乙醇的含量(%)，即得供试品的乙醇含量，本品经计算得乙醇含量为55.6%，符合应为50%～60%的要求。

(4)装量差异：照装量差异法检查，取复方苦参酊喷雾剂3瓶，分别倾入3支50 mL干燥量筒中，测得平均装量为50.7 mL，不少于标示量的97%，结果符合规定。

图1 供试品与蛇床子对照药材和苦参碱对照品薄层色谱对比

(5)喷射试验：取3瓶复方苦参酊喷雾剂，计算药液全部喷完所需喷射平均次数为160±2次，则每次平均喷射量为0.3125 mL，RSD为0.06%。结果符合要求。

(6)微生物限度检查：取复方苦参酊喷雾剂3瓶，按中国药典2015年版三部附录-微生物限度检查法检查，检测细菌总数：0 cfu/mL，均未检出霉菌、酵母菌和大肠埃希菌，结果符合标准规定。

2.2.2采用长期试验考察制剂药物的质量稳定性

取供试品3批，在温度30 ℃±2 ℃、相对湿度65%±5%条件下进行试验，分别于0、3、6、9、12个月取样，按稳定性考察规定项目进行检测。各项检查结果与0月比较，分析每批次制剂的质量稳定性，并依据试验结果确定药品有效期，制定复方苦参喷雾剂的质量标准。如表1所示，长期稳定性试验表明，复方苦参喷雾剂质量稳定可控。

表1 复方苦参酊喷雾剂长期稳定性考察量表

3 结论

复方苦参止痒喷雾剂符合复方苦参酊质量标准(SZBZ20070070-13Z)项下制备要求，药液性状稳定，薄层色谱能够检出蛇床子、苦参碱相应成分，乙醇含量、装量差异限度、微生物限度、每次喷射剂量均符合规定，复方苦参止痒喷雾剂质量稳定可控，给药方便，剂型改造生产技术和成本要求低，非常适合用于医院制剂室生产。

4 讨论

将药物制成适宜、有效、科学的剂型，使其达到更好的疗效是中药剂型改革的核心[11]，最终达到三效(高效、速效、长效)，三小(体积小，毒副作用小，服用剂量小)，五方便(生产、运输、使用、贮藏、携带方便)的目的[12]。复方苦参止痒喷雾剂符合以上要求。因此，中药剂型改革不仅需要创新，也要考虑简单，方便，低廉，经验等原则[13]。相比酊剂，喷雾剂具有给药方便，毒副作用小，起效迅速，方便携带等独特的剂型优势，更容易被患者接受，能够很好地解决原有制剂的诸多弊端，能为更多的患者带来福音，充分发挥中医药在防治疾病中的优势。作为一个临床疗效确切的中药处方，确定剂型后，制定合理的制备工艺和质量标准是保证疗效最大化的重要环节[9]。复方苦参止痒喷雾剂制定了一套科学合理的制备工艺和质量标准，环环相扣，最大限度保证了其与原合剂的有效成分一致性[10]。下一步拟将对复方苦参止痒喷雾剂与原制剂复方苦参酊进行临床疗效观察研究，评估不同剂型的疗效差异，不断优化复方苦参止痒喷雾剂的生产工艺。