冠状动脉微血管病变机制及诊疗研究新进展

贡玉苗，马海燕，张梅，张源波，李俊峡

随着对冠状动脉（冠脉）检查手段的不断发展，冠脉微血管病变（CMVD）确诊率逐年增高，该病变可降低患者生活质量，提高心血管事件发生率，其发病机制不尽相同，目前尚无直接评估冠脉微血管病变的检查手段，临床上虽有多种疗法，但效果欠佳。本文对冠脉微血管病变的发病机制、临床评估及治疗进展作一综述。

1 冠脉微血管疾病的认识

冠脉微血管疾病是指在多种致病因素的作用下，冠状前小动脉和小动脉的结构和（或）功能异常所致的劳力性心绞痛或心肌缺血客观证据的临床综合征。1973年Kemp首次将此病命名为X综合征；1985年Cannon将此病命名为微血管性心绞痛；2007年Camici更名为微血管功能异常；2013年的《欧洲心脏病学会稳定性冠状动脉疾病治疗指南》中正式将此病命名为微血管功能异常[1]。2017年我国专家组认为微血管功能异常一词未能涵盖本病的微血管结构异常，建议将其命名为冠状动脉微血管疾病[2]。2020年欧洲经皮心血管介入学会（EAPCI）和欧洲心脏病学会（ESC）联合颁布了缺血伴非阻塞性冠脉疾病（INOCA）专家共识,提出了冠脉微血管病变的临床诊断标准及侵入性技术检查的诊断标准。目前该领域的绝大多数研究结论仅限于小规模临床研究及经验推断，因此迫切需要对冠脉微血管疾病的基础和临床方面进行深入研究，以便提高疾病的诊治水平。

2 冠脉微循环的病理生理学

冠状动脉由三部分构成，但三者间无明确的解剖或组织学界限。①心外膜大血管：血管内径约 0.55 mm，对冠脉血流（CBF）的阻力很小，具有容量及血流传导功能。②前小动脉：血管内径约0.1~0.5 mm，管腔内压力随着其长度的增加而逐渐下降，当心外膜冠脉灌注压或血流量发生改变时，通过血管舒缩稳定冠状小动脉的压力。③小动脉：血管内径＜0.1 mm，远端血管压力较近端明显减轻，是心肌血流（MBF）代谢调节的主要部位，可根据心肌代谢的需求调节血管张力和血流量。前小动脉和小动脉构成了冠脉微血管[3]。

3 冠脉微循环的调节机制

3.1 心肌血流的调节机制 目前MBF用来表示心肌灌注的度量，即每单位时间每单位质量的心肌血流量。正电子发射断层成像术（PET），是目前最精确且可重复测量整体和局部MBF的无创监测技术[4]。

3.1.1 血流改变的反应 包括：血管壁的剪切力、牵引力与血流剪切力、牵引力或速度及粘性成正比。血管造影研究发现，心外膜冠状小动脉随血流的增加而舒张，且冠脉直径的增加与血流量增加成正比，因此剪切力保持恒定[5]。

3.1.2 血流介导的血管舒张变化 此变化主要是由于血管内皮细胞因剪切力的增加而释放的舒血管因子，尤其是一氧化氮（NO）[6]、内皮依赖性超极化因子（EDHF）和前列环素。EDHF可使K+通道开放引起超极化和平滑肌舒张，而前列环素则通过激活腺苷酸环化酶，促进腺苷酸的形成[7]。

3.1.3 灌注压改变的反应 当代谢需求不变时，即使灌注压力变化，冠状动脉循环的血流趋向于保持在一个恒定速度，这种现象被称为自动调节机制。当灌注压波动在60~120 mmHg时，冠脉血流几乎保持恒定。自身调节的原理可能是远端前小血管的肌源性反应：灌注压减低时舒张，增高时收缩。

3.1.4 心肌氧耗改变的反应 心脏能量的产生主要通过氧化磷酸化（作用）。在静息状态下冠脉阻力血管张力很大，CBF处于很低的水平。内在的高静息张力使得冠脉循环可在心肌耗氧量增加时通过收缩血管，增加血流，这种机制被称为功能性充血。任何水平的心肌耗氧、平均血管阻力（CVR）和血流量，都受各种神经递质、血管壁产生的活性物质、血液中活性物质及作用于血管不同部位的药物的调节。

3.2 冠脉代谢调节机制 生理状态下，运动过程中血流自适应的典型特征是冠脉动脉氧分压的轻微改变甚至不改变，是通过CBF的前馈调节实现的[8]。组织缺氧情况下，多发生于病理条件下，动脉氧分压的降低可能是冠脉舒张的最强刺激因子[9]。腺苷是CBF对缺氧反应的一个重要调节物质[10]。

4 冠脉微血管疾病发病机制

发病机制分为：功能性异常、结构性异常、血管外因素所致[11]。

4.1 冠脉微血管功能性异常 可能是由于冠脉微血管舒张受损及冠脉微血管收缩增加等多重机制导致：①内皮细胞依赖性血管舒张异常 主要是NO的产生和释放异常。NO的生成减少及降解增多均会导致微血管舒张异常。多见于糖尿病、肥胖、吸烟及伴有其他心血管疾病危险因素者[12-14]；②内皮细胞非依赖性血管舒张异常 血管活性物质通过刺激血管平滑肌细胞膜受体和细胞内信号通路而产生的血管舒张异常[15]；③微血管收缩 一些血管活性物质可选择性作用于微血管，使其弥漫性缩窄和心肌缺血，出现心绞痛，而对心外膜冠脉无显著作用。

4.2 冠脉微血管结构异常 表现为室壁间小动脉由于平滑肌细胞肥厚和胶原沉积所致的中膜肥厚，常伴有内膜增厚，从而导致小动脉管腔面积的轻度缩小（常见于肥厚型心肌病和高血压[16]）。微血管栓塞，导致微血管阻力增加，供血不足，多发生于经皮冠状动脉介入治疗（PCI）中不稳定斑块的操作，阻塞物质可由斑块碎屑、微血栓或嗜中性粒细胞-血小板聚集物所组成。

4.3 血管外机制 由管腔外压力变化和组织水肿所致，多见于左心室舒张压明显升高的疾病（如左心室肥厚、左心室纤维化），以及可直接降低冠脉舒张压的疾病（如主动脉瓣狭窄、冠脉重度狭窄、前小动脉缩窄、低血压等[17]）。

5 冠脉微血管病变评估方法

评估方法分为：有创检查方法与无创检查方法，但仍无直接检查手段，且每种检测方法均存在局限性。

5.1 冠脉血流的无创评估方法 ①心脏磁共振灌注成像（CMR）：使用暴露于磁场内的原子核发生共振的特性从而获得重建人体的影像。目前心肌灌注磁共振显像（PCMR）和药物负荷心脏磁共振（CMR）在冠心病血管病变评估中发挥了重要作用。通过评价心肌灌注和观察室壁运动两种方法判断心肌活性，根据国内外报道和以往研究结果证实：这两种方法与SPET和冠脉造影（CAG）相比阳性符合率高[18,19]。②经胸多普勒超声心动图（TTDE）：为间接测量冠脉血流的方法，常用来观察冠脉前降支血流及狭窄情况，测量CBF，从而计算出CFR。同一研究者重复与不同研究者测量TTDE-CFR变异率不超过5%[20]，表明TTDE评估冠脉微血管功能可靠；TTDE测量CFR的局限性包括准确性与操作者水平相关。③心肌声学造影（MCE）：主要通过利用静脉注射微泡材料作为对比剂来评估局部MBF。可做为早期隐匿性冠心病人群的筛选方法；Zhou等[21]采用定量低剂量腺苷负荷实时评价心肌灌注和冠脉狭窄定量研究发现：严重狭窄动脉的静息灌注可能是正常的，但腺苷负荷可以检测到灌注储备受损。低剂量腺苷负荷（RT-MCE）对评价冠脉灌注储备及冠脉狭窄具有良好的准确性。在检测和定量分析心肌灌注减低区域中CMR和SPECT表现高度一致[22]。④单光子发射计算机断层成像术（SPECT）及PET，统称发射型计算机断层成像（ECT）。两者均是使用特定的示踪剂，并进行图像采集，从而反应特定组织的特点功能。无论静息状态或血管活性药物作用时，均可无创评估MBF。可以同时评估整体或局部冠状动脉微血管功能。PET与SPECT的区别：采用正电子核素标记放射的药物（例如：18F、15O、13N、11C）本身为人体组织及基本元素，标记参与活体代谢的生物活性分子，可进行分子水平上反应体内代谢的影像；采用符合探测，不使用准直器，使分辨率及灵敏度同时得到大幅度提高。心肌灌注显像（MPI）对冠心病的诊断、危险度分层和预后评价具有重要临床价值。

5.2 冠脉微血管创伤性评估方法 创伤性检测主要是通过介入的方式来检测心肌缺血程度及血流灌注情况。目前用于心血管疾病检查的创伤性检测方法主要包括以下几种：①热稀释法及气体洗脱法均是基于指示器稀释原则，间接计算CBF。②冠脉内多普勒超声导丝：通过整合压力传感器，同时测量冠脉内压力。根据CBF速度和该血管横截面积的比值，可计算出CBF，进一步评估冠脉血流储备CFR。③校正的TIMI帧数（CTFC）：先算出造影剂从一段冠脉血管头端开始造影剂着色至末端着色显影，即TIMI帧数（TFC），左前降支的TFC除以1.7即得出CTFC。④微循环阻力指数（IMR）：IMR是指远端冠脉压力乘以冠脉充盈平均时间[23]，IMR是一项简单可靠的评估微循环损伤的指标，不受血流动力学及心外膜狭窄病变等影响，可重复性强[24]。它不仅利于急性ST段抬高型心肌梗死患者的危险分层，同时可客观评价药物干预等改善微循环损伤的有效性。

5.3 血管活性药物在CMD评估中的作用 血管活性药物可作用于平滑肌细胞（非内皮依赖性血管舒张）或内皮细胞（内皮依赖性血管舒张）引起血管舒张。冠脉内注射血管活性药物，使微血管达到最大程度的扩张，进而使冠脉阻力最大程度的降低，血管舒张能力以最大舒张状态下的CBF与基线CBF的比例来表示。非内皮依赖性血管舒张药物：腺苷、双嘧达莫、罂粟碱、硝普纳；内皮依赖性血管舒张药物：乙酰胆碱、P物质、缓激肽。

6 微血管病变共识及指南诊断流程

2020年欧洲首次颁布针对缺血伴非阻塞性冠状动脉疾病（INOCA）的共识性文件—《EAPC/ESC缺血伴非阻塞性冠状动脉疾病（INOCA）专家共识》。在此共识中冠脉血管舒缩功能障碍研究组提出了以下微血管心绞痛（MVA）诊断标准：心肌缺血的体征和症状；CFR减少（定义为冠脉血管接近最大扩张期间CBF与基线CBF的比值）；有心肌缺血的证据，但不是由阻塞性CAD引发，而是由冠脉微循环部位的功能或结构异常引起的（表1）。

表1 微血管性心绞痛的诊断标准

侵入性技术判断微血管病变的诊断标准：①诊断性导丝和腺苷试验：FFR＞0.8，CFR＜2.0，IMR≥25，HMR≥1.9；②乙酰胆碱激发试验：无或＜90%的内径减小，有心绞痛症状，有缺血的心电图改变（表明存在微血管痉挛）。

7 冠脉微血管疾病治疗

7.1 改善生活方式及控制危险因素 包括戒烟限酒、运动锻炼、控制体重、减轻生活压力；控制血压、血脂、血糖达标；这些因素控制良好均可改善冠脉微血管内皮功能。

7.2 药物治疗 ①β-受体阻滞剂具有降低心肌耗氧量及抗氧化性能，代表药物为β3受体拮抗剂，改善血管内皮功能的奈比罗尔；②钙离子拮抗剂（氨氯地平），松弛血管平滑肌，降低心肌耗氧量；③尼可地尔：是腺苷三磷酸（ATP）钾通道开放剂，具有硝酸盐样作用。阻止细胞内钙离子游离，增加细胞膜对钾离子的通透性，扩张冠状血管，持续性增加冠脉血流量，抑制冠脉痉挛的作用；还具有抑制血小板聚集防止血栓形成的作用；④雷诺嗪：通过改变心脏代谢方式，减少脂肪酸氧化，增加葡萄糖氧化，改善微血管灌注储备指数及CFR；⑤血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）及血管紧张素受体拮抗剂（ARB）：改善CFR，降低心脏负荷，改善小血管重塑。代表药物：雷米普利；⑥伊伐布雷定：休息和运动时降低心率，不影响左室收缩力，应用于持续性心绞痛患者；⑦曲美他嗪：维持细胞内稳态，提高细胞对缺血的耐受性；⑧他汀类药物：抗氧化、抗议及降低胆固醇作用，改善血管内皮功能；⑨中药麝香通心滴丸可改善炎性因子，抗微血管心绞痛治疗。

7.3 非药物治疗方法 药物疗效不佳的患者可辅助脊髓刺激，经皮神经电刺激，增强型体外反博及心血管运动康复和心理干预等治疗方法，改善微血管心绞痛症状。

冠脉微血管疾病发病率高，检查率低，疗效不佳，因此针对目前现状，仍需加强对此疾病认识，研究更精准的诊治手段，研制对冠脉微血管疾病更有效的药物，使得临床诊治水平及疗效进一步提高。