肺结核348例耐药情况调查及影响因素分析

刘 莉，李 晋，马 云，吴 婷，董 娜，崔 倍，张 宁

(陕西省结核病防治院，陕西 西安 710100)

2018年WHO的调查显示，全球每年约有1000万结核病新发病例，150万人死于结核病，近年来，虽然我国结核病的发生率有所降低，但每年新发结核病例约91.8万，其中男性62.2万人，女性29.6万人，仍属于世界上主要的结核病高负担国[1]。通过规范治疗，敏感菌肺结核治愈率较高，可达94%，但近年来，随着抗结核药物的广泛应用，全球耐药肺结核的发生率逐渐上升，耐多药率高达82%，明显增加了治疗难度。研究显示，我国耐多药治疗成功率仅为41%[2]。本研究对陕西省结核病防治院耐药肺结核(Drug-resistant tuberculosis,DRT)患者的耐药情况进行了调查分析，以了解陕西地区耐药结核病现状及影响因素，为临床中DRT的预防及治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2019 年1-12月我院收治的结核病患者1132例，其中男738例，女394例，男女比例为1.9∶1，年龄11～88岁，中位年龄49岁，初治955例，复治177例，结核病接触史34例，吸烟史282例，饮酒史184例；糖尿病87例。患者均知情同意本研究，本研究经审查符合赫尔辛基宣言。所有患者痰液及肺泡灌洗液分枝杆菌培养均为阳性，符合肺结核的诊治标准[3]，且资料完整。排除无药敏结果和非结核分枝杆菌阳性患者。

1.2 耐药情况调查 对结核分枝杆菌阳性者进行药敏试验[4]，所选药物分为一线抗结核药物，包括链霉素(SM)、异烟肼(INH)、利福平(RFP)、乙胺丁醇(EMB)和二线抗结核药物，包括左氧氟沙星(LVFX)、卷曲霉素(CPM)、阿米卡星(AMK)、丙硫异烟胺(PTH)、莫西沙星(MFX)、对氨基水杨酸钠(PAS)。对肺结核患者的耐药情况和不同治疗史患者耐药类型进行调查。

1.3 耐药性结果判读方法[5]敏感：对以上所有药物均敏感；耐药：对一种以上药物耐药；单耐药(MR)：对一种一线抗结核药物耐药；多耐药(PDR)：对一种以上一线抗结核药物耐药(不包括对INH和RFP同时表现为耐药)；耐多药(MDR)：至少对INH和RFP同时表现为耐药；准广泛耐药(Pre-XDR)：在MDR基础上，同时表现为对一种喹诺酮类或一种二线注射类抗结核药物耐药；广泛耐药(XDR)：在MDR基础上，对一种喹诺酮类和一种二线注射类抗结核药物耐药。

1.4 DRT和MDR肺结核发生的影响因素分析 收集患者资料，包括性别、抗结核治疗史、年龄、饮酒、婚姻状况、职业、结核病接触史、吸烟及糖尿病[6]等情况。使用二元Logistic回归分析DRT发生的影响因素。其中吸烟是指有规律吸烟史或正在吸烟，饮酒是指每天饮酒大于20 g，抗结核治疗史是指抗痨治疗疗程≥1个月。

1.5 统计学方法 应用SPSS 23.0 统计学软件进行数据整理、统计及分析。计数资料以[例(%)]表示，采用R×C卡方检验，影响因素分析采用单因素非条件Logistic 回归分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 肺结核患者耐药情况 见表1。1132例分枝杆菌培养阳性的患者，774例对9种抗结核药物全部敏感，348例(30.74%)表现为耐药，喹诺酮耐药率为4.59%(52/1132)，其中10例单耐喹诺酮。MR率8.48%(96/1132)，PDR率4.77%(54/1132)，MDR率为13.16%(149/1132)，Pre-XDR和XDR率为4.33%(49/1132)。其中MR患者中耐SM最多，耐药率为3.71%(42/1132)；PDR患者中耐INH+SM占比最高，耐药率为3.53%(40/1132)；MDR患者中耐INH+RFP+SM的最多，耐药率为5.74%(65/1132)；Pre-XDR和XDR患者中耐INH+RFP+喹诺酮最多，耐药率为2.56%(29/1132)。

表1 348例肺结核患者耐药情况[例(%)]

2.2 不同治疗史患者耐药类型分布 见表2。1132例结核病患者中，初治病例耐药率为23.98%(229/955)，复治病例耐药率为67.23%(119/177)，复治患者耐药率明显高于初治患者(χ2=131.205,P<0.05)。

表2 不同治疗史患者耐药类型分布[例(%)]

2.3 DRT和MDR肺结核发生的影响因素分析 见表3～5。1132例肺结核患者中，不同性别、年龄、婚姻状况、职业、吸烟史、饮酒史和糖尿病史患者的DRT发生率比较，差异均无统计学意义 (均P>0.05)；有结核病接触史和复治的患者DRT的发生率显著高于无接触史和初治的患者(P<0.01)；结核病接触史和复治是DRT发生的危险因素，OR值分别为4.342(95%CI：2.123～8.877)和6.505(95%CI：4.596～9.205)。将性别、婚姻状况、职业、吸烟史、饮酒史、结核病人接触史、结核病史情况作为自变量(其中职业以哑变量形式进行分析)，以是否发生MDR肺结核为因变量(0=否，1=是)，进行单因素非条件Logistic回归分析，结果显示，结核病接触史和复治为结核病患者耐多药的危险因素，结核病接触史使耐多药发生风险提升3.882倍，复治使耐多药发生风险提升5.618倍。

表3 DRT发生的影响因素分析 [例(%)]

表4 影响因素赋值

3 讨 论

肺结核仍然是全球重要的公共卫生问题，尤其是耐多药肺结核和广泛耐药肺结核，因传染性强、致死率高，以及可选择药物种类少，安全性差，疗效差等特点，已经逐步成为肺结核防治工作的重点和难点[7]。结核病及DRT临床诊断和治疗的依据是结核菌培养阳性的药敏结果,分子生物学检测快速药敏结果[8]，能够为治疗药物选择和治疗疗程的制定提供可靠的依据。

表5 MDR肺结核发生的影响因素分析

本研究对1132例培养阳性患者进行药敏试验，348例患者至少对一种抗结核药物耐药，其中10例仅单耐喹诺酮，喹诺酮耐药患者52例，喹诺酮耐药率为4.59%，明显高于二线注射类药物。喹诺酮类的代表药物为LFX和MFX，为MDR肺结核和XDR肺结核治疗中的WHO推荐核心用药[9-10]。但是，喹诺酮类药物在社区获得性肺炎治疗中的广泛及反复使用，可能加重耐药的产生及导致结核病诊断的延误[11]。在抗结核治疗过程中，无指证的使用喹诺酮类药物治疗药物敏感性结核病，也可以引起喹诺酮药物耐药的产生，导致产生更多的广泛耐药[12-14]。因此，建议临床医生在未排除肺结核的普通肺炎患者治疗过程中，尽量避免或减少使用喹诺酮药物，对于一线抗结核药均敏感的肺结核患者，尽量避免或减少启用二线药物，规范使用喹诺酮抗结核治疗，以降低XDR的发生风险。

本研究显示，1132例培养阳性标本总耐药率30.74%(348/1132)，单耐药率8.48%(96/1132)；多耐药率4.77%(54/1132)，耐 多 药 率 为 13.16%(149/1132)，准广泛耐药和广泛耐药率为4.33%(49/1132)。本研究中肺结核患者的总耐药率低于我国2007年和2010年肺结核调查报告中的37.7%和36.8%[15-16]，但MDR发生率高于报道中的6.8%和8.32%，调查显示，我国MDR和XDR发病率呈逐年上升趋势，增加了耐药肺结核治疗成功的难度，应引起临床医生的重视。

本研究中MR、PDR、MDR、Pre-XDR和XDR在初治的耐药患者中的占比低于复治患者，且复治患者的总耐药率明显高于初治患者，与刘桑等[17]研究结果一致。将耐多药影响因素进行单因素非条件Logistic回归分析，结果显示，结核病接触史和结核病的治疗史是结核病患者耐多药的危险因素，结核病接触史使耐多药发生风险提升3.882倍，复治患者的耐多药发生风险提升5.618倍。Stosic等[18]对31例耐多药患者和93例非耐多药患者进行对照研究，结果显示患者中断治疗是耐多药肺结核发生的危险因素(OR=3.33，95%CI：1.14～9.09)。复治患者产生的原因为：患者依从性差，症状好转停药，出现症状再服抗结核药物，导致不规律使用抗结核药物；由于抗结核药物不良反应产生，导致患者不能长期坚持服用抗结核药物；由于经济原因被迫间断治疗甚至中断治疗；结核病知识宣传不到位，我们结核病治疗监管不到位，患者不清楚结核病需要持续服药，定期复查。以上因素均可导致结核病治疗失败，在反复抗结核治疗过程中，未及时分析治疗失败及复发的原因，未能够及时排查耐药以及制定合理的个体化化疗方案，可导致肺结核患者病情的延误，使其体内耐药突变菌占据主导地位，造成了耐药菌株的形成及保留[19]。耐药结核病患者在社会上自由流动，可使耐药菌株的传播风险增加，增高与其接触的人感染耐药结核菌的风险，使初治耐药结核病的比例明显增加，尤其是与耐药结核病患者共同生活的人群，更易发生耐药结核病。 因此，加强结核病相关知识的宣传和肺结核患者服药管理，促进敏感肺结核患者治疗的成功率，减少其复发及耐药性，是防治耐多药肺结核的有效方法，也是预防初治耐药结核病患者产生的重要方法。

本研究中，婚姻、职业、吸烟史、饮酒史、是否合并糖尿病等均不是耐多药肺结核的影响因素，与文献报道不一致[15-16,20]。这可能与样本不同有关，本研究中纳入的病例为本院检查与诊断的患者，多为重症结核或合并并发症的结核，患者在基层医院治疗未能获得良好效果而入院，因此可使数据具有一定的片面性。

总之，耐药结核病传播时间长，治疗方案复杂，疗程长、费用高、治疗依从性欠佳，治愈低，因此成为全球结核病控制面临的极大挑战。虽然陕西省结核病防治院患者总耐药率低于全国水平，但耐多药率高于全国平均水平，因此，加大结核病知识宣传，规范医务人员诊疗行为，提高初治敏感结核病的治愈率，减少不合理用药导致耐多药结核病的产生。提倡菌阳肺结核患者提早进行药敏检测，以提高耐药结核病的检出率和治愈率。