蛋白S缺乏导致以肠梗阻为表现的青年缺血性结肠炎2例分析

崔海宏 方 勇 张振华 王小鹏 秦 锐 贾荣杰

中国人民解放军第305医院消化科(100017)

缺血性结肠炎(ischemic colitis, IC)是指由结肠血管闭塞性或非闭塞性疾病所致的供血不足引起肠道损害的一组综合征。该病可发生于任何年龄段，但多见于有相关基础疾病的老年人，如高血压、糖尿病、冠心病、高脂血症等；早期症状多不典型，主要包括腹痛、腹泻、便血等[1-4]。中青年IC患者相对少见，本文总结了2例存在蛋白S(protein S)缺乏、以肠梗阻为主要表现的青年IC患者，以期为该病的临床诊治提供更多思路。

病例1：患者女性，26岁，因“腹痛、发热伴停止排气、排便7 d”至中国人民解放军第305医院急诊科就诊。腹部和盆腔CT检查示肠梗阻，部分横结肠肠壁均匀性增厚，遂收治入院。询问病史，自诉1个月前进食大量海鲜后腹泻3 d，于当地医院治疗后好转。7 d前出国旅游，因进食不规律出现腹痛、发热，体温最高39.0 ℃，7 d未排便。于国外医院接受结肠镜下灌洗以缓解肠梗阻，内镜报告诊断为“缺血性肠炎”。既往长期口服屈螺酮炔雌醇片避孕，有便秘史。

入院体格检查：体温38.1 ℃，脉搏88次/min，呼吸18次/min，血压110/70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；心、肺无异常；腹部膨隆，肌紧张，左下腹压痛，无反跳痛，未闻及肠鸣音。实验室检查：血常规白细胞17.6×109/L，中性粒细胞84.7%，血钾3.1 mmol/L，前白蛋白199 mg/L，其他生化指标均无异常。予禁食、肠外营养支持治疗，头孢米诺抗感染，补充电解质，灌肠后解出约500 g硬结粪便，肠梗阻缓解，腹痛明显好转，逐渐过渡为肠内营养，并予乳果糖口服溶液通便。复查腹部增强CT示结肠肝曲、横结肠、脾曲肠壁弥漫性增厚(图1)，以黏膜下水肿为著，不能排除炎症或IC，建议行内镜检查。胃镜检查示非萎缩性胃炎。结肠镜检查示距肛门55～70 cm结肠黏膜充血、水肿，散在浅溃疡形成，活检钳触之质软，于溃疡处取活检3块；余所见结肠黏膜光滑，与病变黏膜有明显界限(图2)。活检病理示黏膜内固有腺体减少，伴淋巴细胞、嗜酸性粒细胞浸润，可见炎性肉芽组织形成(图3)。继续予通便治疗，进食逐渐恢复，排便正常。

结肠肝曲、横结肠、脾曲肠壁增厚

距肛门55～70 cm结肠黏膜充血、水肿，散在浅溃疡形成，与正常肠段黏膜界限清晰

图3 病例1结肠活检病理示炎性肉芽肿形成(HE染色，×40)

出院后十余天，患者因受凉再次出现腹痛、停止排气、排便，并再次入院治疗。血常规白细胞计数和中性粒细胞百分比升高，腹部立、卧位平片示肠梗阻，继续予禁食、灌肠通便治疗，好转后出院。之后上述症状仍反复发作，患者于2个月后至北京协和医院消化内科就诊，实验室检查：抗磷脂抗体谱阴性，狼疮抗凝物阴性，抗核抗体谱阴性，过敏原均阴性，蛋白C 101%(正常值70%～140%)，蛋白S 55%(正常值76%～135%)。嘱其停用口服避孕药，予利伐沙班、乳果糖口服溶液等治疗3个月，未再发生肠梗阻。

病例2：患者男性，22岁，因“间断腹痛1年，发热伴停止排气、排便3 d”，急诊拟诊“不完全性肠梗阻”收治入院。患者自诉1年前无明显诱因腹泻10余天，后自行缓解，之后逐渐出现便秘症状并加重，经常3～5 d排便一次，偶尔采取口服乳果糖口服溶液等方式通便。

入院体格检查：体温38.0 ℃，脉搏90次/min，呼吸18次/min，血压125/75 mm Hg；心、肺无异常；腹部平软，左下腹深压痛，无反跳痛，肠鸣音活跃(12次/min)，肝脾肋下未及；周围血管未见异常。实验室检查：血常规白细胞11.3×109/L，中性粒细胞78.7%，血钾3.3 mmol/L，其他生化指标、肿瘤标志物、凝血功能等指标均正常。腹腔和盆腔CT检查示结肠脾曲和乙状结肠弥漫性增厚。结肠镜检查示结肠脾曲和乙状结肠黏膜明显充血、水肿，病变呈节段性分布，未见明显管腔狭窄。予禁食、肠外营养、抗感染、灌肠、口服橄榄油等治疗，肠梗阻缓解，进食恢复后出院。此后患者又因肠梗阻反复多次入院，治疗过程中追问病史，自诉其父于1年前因下肢多发静脉血栓形成就诊于当地医院血管外科，最终诊断为“蛋白S缺乏症”。遂予查蛋白C和蛋白S，结果示蛋白C 110.7%，蛋白S 35.3%。蛋白S异常提示凝血功能障碍，易形成血栓，考虑此即为肠梗阻反复发作的主要原因。予抗凝治疗，肠梗阻逐渐好转。

讨论：IC的主要病因为某一结肠肠段供血不足，大部分病变为可逆性[5]。易发生缺血的2个区域分别为右回结肠动脉末端(距肠系膜上动脉起始处最远)和Drummond边缘动脉(于结肠脾曲处沿结肠壁走行，构成肠系膜上、下动脉间的交通支)。多数IC患者系因供应结肠的小血管非闭塞性缺血所致，少数由微小栓子或血栓形成闭塞性缺血所致。IC可发生于从盲肠至直肠的任何部位，以乙状结肠和降结肠病变最为常见，占比分别为57.1%和33.9%[3]。该病多见于60岁以上的老年人，多数患者合并高血压、糖尿病、冠心病、高脂血症等基础疾病[1-4]。一项病例对照研究[6]显示，IC患者平均年龄为64.9岁，多因素条件logistic回归分析显示饮酒、腹部手术、高血压、恶性疾病是全年龄段IC的危险因素；而在非老年人中，仅高血压和使用泻药或灌肠具有显著意义；老年人有显著意义的危险因素为腹部手术、高血压、慢性阻塞性肺疾病、恶性疾病和使用抗血小板药物。

IC患者最常见的临床表现为腹痛、腹泻、便血。此外，因病变肠段缺血导致肠蠕动减少和肠腔扩张，还可产生类似肠梗阻的表现，但临床上以肠梗阻为首发表现的IC患者并不多见。如梗阻无法缓解，可能出现腹膜炎体征，有时需行剖腹探查术。王大广等[7]报道了9例以肠梗阻为首发表现的老年IC患者，年龄在59～78岁之间，均有不同程度的高血压、糖尿病、冠心病、高脂血症等基础疾病。接受内科治疗的IC患者，约2%病情会进一步发展。如出现腹痛进行性加剧、全身情况恶化，伴有白细胞计数升高、酸中毒等表现，提示有肠坏死可能时，应及时行腹部增强CT检查以明确肠坏死范围和程度，并行剖腹探查术[7]。本文2例患者均为青年，肠梗阻症状经肠外营养、抗感染、灌肠等治疗后可缓解，但之后肠梗阻仍反复发作，需进一步查明病因。

对于可疑IC患者应尽快完善相关检查[8]。应在起病后48 h内进行结肠镜检查，内镜下表现为肠黏膜充血、水肿、瘀斑、黏膜下出血、黏膜呈暗红色、血管网消失，可见部分黏膜坏死，继而脱落、溃疡形成，病变部位与正常黏膜界限清晰。一旦缺血改善，症状很快消失，内镜下表现也迅速恢复正常。CT也是诊断性检查的选择之一，表现为非特异性的结肠壁增厚。本文2例患者经灌肠缓解肠梗阻症状后，结肠镜检查见结肠肝曲、横结肠、脾曲或乙状结肠黏膜充血、水肿，其余结肠黏膜正常。CT检查亦显示上述部位结肠壁弥漫性增厚改变。病例1为年轻女性，无基础疾病，长期口服避孕药物。绝大多数避孕药物中含有孕激素或雌激素，两者均可能影响机体凝血功能，导致血栓形成[9]。尽管雌、孕激素诱导IC发生的机制尚不清楚，但口服避孕药应被认为是年轻女性IC发生的独立危险因素[10-11]。病例1长期口服避孕药物，具有血栓形成的高危因素，同时存在蛋白S缺乏，导致结肠缺血加重，引发IC。

蛋白S是一种维生素K依赖性非酶单链血浆糖蛋白，含有653个氨基酸，相对分子质量为70 690，血浆半衰期为70 h。其为蛋白C的辅助因子，能促进活化蛋白C(APC)结合于磷脂膜表面，加速APC介导的因子Ⅴa和Ⅷa失活。蛋白S缺乏可影响体内凝血与抗凝平衡，导致凝血功能亢进、血栓形成[12]。蛋白S主要在肝脏合成，部分可由内皮细胞、睾丸Leydig细胞和巨核细胞合成，血小板含有少量蛋白S。血浆中的蛋白S以两种形式存在，游离蛋白S占40%，具有抗凝活性；结合蛋白S与补体C4b结合蛋白(C4bP)结合而无功能，占60%。美国一项发表于2004年的研究[13]纳入18例IC患者行高凝状态评估，发现5例患者存在凝血功能异常，包括因子Ⅴ和APC抵抗、蛋白S缺乏、凝血酶原20210G/A突变和抗心磷脂抗体阳性；IC患者的凝血功能障碍患病率(28%)明显高于一般人群(8.4%)，提示凝血功能障碍可能是某些特发性IC的病因。2015年发表的一项研究[14]中，希腊学者对56例IC患者和44例具有IC危险因素但无IC证据对照者的血栓形成倾向和纤维蛋白原进行评估，结果显示IC患者蛋白C和抗凝血酶水平降低。该研究同样表明，高凝状态在IC发病中起有至关重要的作用。对IC患者血栓形成倾向的综合筛查显示，72%的患者处于遗传性或获得性亲血栓状态[15]，前者包括抗凝血酶缺乏、蛋白C缺乏、蛋白S缺乏等，后者包括手术或创伤、长期制动、高龄、妊娠和产褥期、口服避孕药、口服泻药、激素替代治疗、肿瘤治疗、获得性抗凝蛋白缺乏等。本文病例1长期口服避孕药，考虑为获得性亲血栓状态可能性大；病例2有明确家族史，考虑为遗传性亲血栓状态可能性大。

总之，蛋白C/蛋白S缺乏相关IC病例临床报道较少。本文旨在提醒临床医师意识到蛋白S缺乏引起IC的可能性，且青年患者可能以肠梗阻为首发表现，从而提高对凝血功能障碍引发IC及其特异性临床表现的认识。