清热复膜汤治疗慢性子宫内膜炎疗效及作用机制探讨

孙光娟 甘琴霞 毛 洁 马 倩 苗 利

江苏省第二中医院(南京，210000)

慢性子宫内膜炎(CE)以不规则阴道出血为主要临床表现，因缺乏特异性临床表现而易漏诊漏治，持续发展可致复发性流产(RSA)、反复胚胎种植失败(RIF)、不孕症等[1]。研究表明，2.8%～46%的不孕症女性患者伴有CE，尤其是在RSA及RIF患者中高达56.8%～67.6%[2-3]。由于病理改变主要集中于内膜基底层，表现为内膜间质浆细胞浸润及上皮、间质成熟不同步等，常规西医治疗药物难以直达病灶，效果不佳[4]。现代中医学家认为，CE属 “月经不调”、“带下”、“妇人腹痛”等范畴，病机多虚多瘀且兼湿热，治疗当以扶正祛邪为主，兼顾补血化瘀、理气止痛、冲调清热等法[5]。本研究以桃红四物与四妙散加减形成“清热复膜汤”与西药配合治疗CE，观察其临床疗效，并尝试从炎症、免疫等探讨作用机制，为CE的中西医治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018年1月-2019年12月来本院因不规则阴道出血就诊并诊断为CE患者70例，随机数字表法分为对照组与观察组各35例。本研究经过医院伦理委员会审批通过。CE西医诊断标准参照相关诊断标准[6]。中医辨证分型标准参照文献[7]中关于“湿热证”的辩证标准，含湿热瘀结、湿热蕴结两型。主症：①下腹胀痛或坠胀不适，腰骶酸痛，多行经或劳累后加重且拒按；②月经异常，行经量多或经期延长，或非时淋漓不止甚或暴下不止；③经色紫暗或鲜红，质稠或有瘀块；④婚久不孕。次症：①低热起伏；②口干不欲饮，心烦口渴；③大便溏或秘结；④小便赤黄；⑤带下量多，黄白色或血性白带，质稠；⑥神疲乏力；⑦面色萎黄。舌脉：舌质红或暗红，或舌边尖有瘀点、瘀斑，舌苔白腻或黄腻；脉弦滑、滑数或弦涩。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：符合CE西医诊断标准及中医对“湿热证”的辨证分型标准；年龄18～45岁；具有性生活史；近3个月内未接受任何激素类药物治疗；近1个月内未接受本研究同类药物治疗；自愿参与本研究并且签署书面临床试验知情同意书。排除标准：因异物、外伤、激素替代治疗等引起的阴道异常出血；合并子宫内膜息肉、输卵管阻塞、卵巢囊肿、子宫胎盘残留等其他生殖系统疾病者；合并心脑血管疾病、内分泌系统疾病、造血系统疾病、肝肾功能障碍等脏器系统疾病者；合并全身恶性肿瘤者；精神神经疾病或既往史，不配合临床研究或影响临床评估者；处于妊娠期或哺乳期者；过敏性体质或对中药成分过敏者。剔除或脱落标准：因依从性差未能按计划用药者；中途退出或自行服用其他干扰本研究效果观察的药物者；发生严重不良反应或不良事件需更换治疗方案者；中途失访或临床资料不全者。

1.3 治疗方法

对照组给予常规西医治疗。抗生素治疗：宫腔镜检查后给予广谱抗生素治疗，如左氧氟沙星片口服，0.5g/次，1次/d；奥硝唑片口服，0.5g/次，2次/d，7d为1个疗程，连续治疗2～3个疗程。对于经阴道分泌物培养显示支原体或衣原体感染者，改为阿奇霉素口服5d(总剂量1.5g)，初始剂量为0.5g/次，1次/d，第2～5d剂量为0.25g/次，1次/d。观察组在对照组基础上加用清热复膜汤治疗，基础方：金银花、黄柏、败酱草各15 g，桃仁、红花、当归、赤芍各12 g，川芎、熟地、薏苡仁、苍术、牛膝各10 g，地榆、乌贼骨各8 g，甘草5 g。随症加减：腰骶酸痛甚者，加菟丝子与巴戟天各15g；下腹疼痛甚者加元胡与鸡血藤各15g；白带量多者加茯苓15g。每日1剂医药药房统一煎制，早晚各1次温服，经期停药，14d为1个疗程，连续治疗4个疗程。

1.4 观察指标

1.4.1中医证候积分治疗前、治疗1、2、3、4疗程，根据《中药新药临床研究指导原则》[7]对主、次症的分级评分标准进行半定量评分，均按无、轻、中、重度计分，分值越高表示症状越重。

1.4.2血液指标检测治疗前及治疗4个疗程后，晨取空腹静脉血，酶联免疫吸附法测定血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-4(IL-4)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-10(IL-10)、白细胞介素-17(IL-17)、转化生长因子-β1(TGF-β1)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、血管细胞黏附分子(VCAM-1)，采用全自动化学发光免疫分析仪测定血清丙二醛(MDA)、晚期氧化蛋白产物(AOPP)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)。

1.4.3安全性评价观察并记录治疗期间患者主诉不适症状或不良反应表现。

1.5 疗效标准

参照文献[7]拟定。痊愈：阴道不规则出血、下腹及腰骶疼痛等症状、体征消失，妇科检查恢复正常，中医证候积分减少≥95%，停药1个月无复发。显效：临床症状及体征基本消失或明显减轻，妇科检查显著改善，中医证候积分减少70%～95%。有效：临床症状及体征有不同程度减轻，妇科检查有所改善，中医证候积分减少30%～70%。无效：治疗后症状、体征及各项检查无改善甚至加重，中医证候积分减少率<30%或较治疗前升高。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 两组基本情况

观察组年龄(30.2±5.2)岁(22～45岁)，病程(1.3±0.4)年(4.2～5年)；病情轻度5例，中度23例，重度7例；合并支原体或衣原体感染9例；子宫内膜组织CD 38阳性31例，CD138阳性32例。对照组年龄(29.8±5.0)岁(22～45岁)，病程(1.2±0.3)年(0.3～5年)；病情轻度7例，中度25例，重度3例；合并支原体或衣原体感染6例；子宫内膜组织CD38阳性33例，CD138阳性33例。两组临床资料均衡可比(P>0.05)。

2.2 两组临床综合疗效比较

两组均完成疗程及临床研究。观察组的治愈及显效率高于对照组(χ2=5.237，P=0.022)，但总有效率两组无差异(χ2=2.058，P=0.151>0.05)。见表1。

表1 两组临床综合疗效比较[例(%)]

2.3 两组中医证候评分比较

治疗前，两组证候积分基线值比较无差异(P>0.05)；治疗1、2、3、4疗程后，两组评分均较基线值降低，且第2～4疗程时观察组积分低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗不同时期中医证候评分比较(分,

2.4 两组血清炎症因子水平比较

治疗前，两组血清TNF-α、IL-1β、IL-4、IL-6、IL-10、IL-17基线水平未见差异(P>0.05)；治疗后，两组血清TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-17水平均降低且观察组均低于对照组，两组IL-4、IL-10水平均升高且观察组均高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后血清炎症因子水平比较

组别例数IL 6(pg/ml) 治疗前 治疗后 IL 10(ng/ml) 治疗前 治疗后 IL 17(ng/L) 治疗前 治疗后 观察组3522.41±4.599.07±1.43*12.61±3.3122.05±3.74*90.21±9.7156.85±6.17*对照组3521.55±4.4212.81±2.69*13.59±3.4218.36±3.61*88.79±8.3464.21±8.03*t0.7987.2631.2184.2000.6564.300P 0.4270.0000.2270.0000.5140.000

2.5 两组血清TGF-β1、MMP-9、VCAM-1水平比较

治疗前，两组血清TGF-β1、MMP-9、VCAM-1水平无差异(P>0.05)；治疗后，两组血清TGF-β1均升高且观察组高于对照组，两组MMP-9、VCAM-1水平均降低且观察组低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗前后血清TGF-β1、MMP-9、VCAM-1水平比较

2.6 两组血清氧化-抗氧化物水平比较

治疗前，两组血清MDA、AOPP、SOD、GSH-Px值比较无差异(P>0.05)；治疗后，两组血清MDA、AOPP均降低，SOD、GSH-Px水平均升高，且观察组较对照组改善更显著(P<0.05)。见表5。

表5 两组治疗前后血清氧化-抗氧化物水平比较

2.7 两组不良反应比较

对照组发生3例(8.6%)不良反应，包括1例嗜睡和2例疲倦；观察组发生4例(11.4%)不良反应，包括1例头晕，1例嗜睡和2例轻度恶心。两组间比较无差异(χ2=0.192，P=0.661>0.05)。两组不良反应均较轻，未经特殊处理自行缓解。

2.8 两组复发情况比较

随访6个月，观察组痊愈或显效30例中复发2例(6.7%)；对照组痊愈或显效25例中，复发7例(28.0%)。观察组的复发率低于对照组(χ2=14.421，P=0.000)。

3 讨论

CE多继发于急性感染后，发病原因较复杂临床治愈难度较大。目前，CE的诊断“金标准”仍是子宫内膜间质浆细胞浸润，但仅仅根据常规组织染色技术寻找浆细胞难度较大[8]。研究表明，CD38和CD138均是浆细胞特异性标志物，其表达阳性对CE最终确诊有重要价值[9]。因此，本研究在常规宫腔镜下病理活检结合临床症状的基础上，增加免疫组化指标CD38、CD138分析进一步确诊。西医尚缺乏特异性治疗方案，多依靠对症治疗及抗炎治疗，但相较于急性子宫内膜炎而言，CE往往难以找到明确的病原体，常规抗生素治疗往往疗效欠佳[10]。虽有研究尝试配合口服雌孕激素、阴道内留置栓剂、阴道冲洗上药等治疗，但长期用药带来的副作用患者往往难以接受，远期疗效并不理想，且停药后复发率较高，复发病例的症状甚至加重，重则可导致不孕等后遗症[11]。

中医典籍中虽未有关于CE的病名记载，但根据其表现多归于“带下病”等范畴，临床多见“湿热蕴结型”或“湿热瘀结型”，病机多因外感湿邪致冲任失调，或饮食劳倦所伤而致脏腑失调，或气机不畅致气机阻滞等，病理因素不外乎“湿”、“热”、“瘀等，湿热邪毒侵袭，湿热壅结而致胞宫气络受阻、气滞血瘀，病久则带脉不畅，不通则痛，遂表现为下腹或腰骶疼痛。湿热毒邪下注，致带下量多，或湿热困顿于脾，则致其运化失司，水谷精微不化，极易为外邪所扰，导致病情加重或缠绵难愈，治疗宜取清热解毒、化瘀祛湿、行气活血之法。基于上述病因病机，本研究拟取桃红四物汤与四妙散加减形成“清热复膜汤”治疗，其中，桃红四物汤出自《医垒元戎》，为调经要方；四妙散出自《丹溪心法》，也是治疗月经不调湿热证名方。本研究组方中，金银花性寒味甘，有疏散风热、清热解毒之功；黄柏性寒味苦，清热燥湿；败酱草性凉味辛、苦，有祛瘀排脓、清热解毒之功；三药配伍可清热解毒、祛瘀排脓，共为本方之君。地榆性微寒、味苦，有清热解毒、凉血止血之功，主治妇人七伤、带下病等；薏苡仁性凉味甘、淡，利水渗湿、健脾益气、解毒散结；川芎、赤芍有行气止痛、清热凉血之良效，四药配伍发挥消肿散结之功，可助君药燥湿行气、清热止带，共为本方之臣。桃仁、红花性味辛散，为活血化瘀良药，当归与熟地性温味甘，有补气活血、养血调经、滋补肝肾之功；乌贼骨性温味咸、涩，可固精止带、收敛止血、制酸止痛；苍术性温味辛、苦，可祛风散寒、燥湿健脾。诸药配伍破血而不伤血，祛瘀血而新血生，行血而不留癖，又可制君臣之寒以免伤体，共为本方之佐。牛膝逐瘀通经、滋补肝肾，并可引药下行，直达病所，为佐使药。甘草调和诸药，并有扶正祛邪之功，为本方之使。全方配伍精当，共走清热解毒、行气化湿、活血通络、养血和血、消除症瘕之功效。现代药理学研究显示，桃红四物汤具有抗炎、抗过敏、抗疲劳、调节免疫及改善微循环等作用[12]；四妙散具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、免疫调节及镇痛等作用[13]；地榆可抑制子宫内膜IL-1β、IL-8、TNF-α等炎症因子的表达，促进子宫内膜癌细胞的凋亡，还有抗氧化及调节免疫等功效[14]；乌贼骨抗溃疡、抗肿瘤、止痛、止血等作用，且有助于受损内膜组织的修复[15]。

本研究两组治疗后中医证候评分均逐步下降，且第2～4疗程时观察组评分低于对照组，说明较单纯西医治疗而言，加用清热复膜汤更利于临床症状及体征缓解，促进病情康复。疗效评价显示，综合疗效总有效率观察组虽与对照组差异不显著，但痊愈和显效率明显提高，且随访6个月复发率较对照组明显下降。说明加用清热复膜汤能够提高CE治疗效果，降低其复发风险。而在安全性方面，两组不良反应未见差异，均无严重不良事件发生。

CE患者由于机体免疫力下降、机体处于炎症状态等，可导致局部及全身促炎及抗炎因子表达失衡。促炎细胞因子中，TNF-α过表达可介导炎症级联反应，IL-1β过表达加重机体免疫失调，多生物学活性因子IL-6可刺激其他炎症因子的释放而导致炎症持续加重[16]。IL-17参与多种炎症性疾病的发生发展[17]。IL-4、IL-10表达降低往往提示免疫力下降[18]。本研究治疗后观察组血清TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-17水平均较对照组降低，而IL-4、IL-10水平较对照组升高，提示清热复膜汤可能通过调节促炎与抗炎因子的表达而发挥治疗作用。病理研究显示，MMP-9过表达参与子宫免疫失衡及炎性浸润过程，加重局部组织损伤；TGF-β1对细胞的增殖分化以及机制合成过程均具有调节作用；黏附分子VCAM-1被证实与妇科炎症性疾病局部病理损伤关系密切[19]。本文观察组经清热复膜汤治疗后，血清MMP-9、VCAM-1均降低， TGF-β1升高，且与对照组差异显著，考虑为清热复膜汤能够加速局部炎症的消散，促进受损子宫内膜组织的修复。李娟等[20]研究表明，桃红四物汤加减可缓解慢性盆腔炎患者的局部炎症应激，改善局部微循环状态，从而发挥治疗作用。氧化应激损伤也是CE发生及发展的重要病理生理机制之一，机体持续炎症反应的存在可诱发或加重氧化应激，后者又加重局部炎症瀑布效应而加重病情[21]。本研究中，两组治疗后抗氧化物质SOD、GSH-Px水平均不同程度升高，氧化应激产物MDA及AOPP水平均明显降低，观察组改善尤为显著，表明清热复膜汤可减轻CE患者的氧化应激损伤，对CE控制有积极意义。

综上所述，采用清热复膜汤治疗CE可促进临床症状及体征的缓解，提高治疗效果并降低复发风险，其作用机制可能与调节促炎-抗炎因子平衡，减轻氧化应激损伤等有关。但因本研究纳入病例尚少且随访时间有限，其远期疗效及其作用机制尚需深入研究。