妊娠期甲状腺功能减退症孕妇不同时期治疗效果及妊娠结局

郑皓宇 胥 东 施蒙娜 于 周

南京医科大学附属淮安市第一人民医院(223300)

亚临床甲状腺功能减退症(SCH)诊断依据血清促甲状腺素(TSH)水平，但诊断标准不统一，普遍接受的诊断标准血清TSH水平上限为孕早期2.5mU/L和孕中晚期3.0 mU/L[1]。孕妇患有甲状腺功能减退症可导致围产期胎儿死亡风险增加，新生儿出生体重低、死胎、早产、胎窘、智力和运动发育受损概率升高。有效筛选甲状腺功能减退症并及早干预一直是研究热点。药物干预治疗是专家的共识[2]。虽然亚临床甲状腺功能减退症具有高发病率及显性疾病的可能性，加之对母婴双方预后生活质量影响报道不一，危险的不确定性和治疗价值尚未得到证实，因此对人群特别是孕妇的亚临床甲减的筛查和治疗仍存有争议[3]。为探究妊娠期甲状腺功能减退症孕妇血清TSH、游离甲状腺激素(FT4)、甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)水平及与妊娠结局关系，制定符合本地区SCH的诊断标准以及筛查和治疗策略提供数据支持，开展了此研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2017年6月30日-2018年5月30日本院产前检查中筛查甲状腺功能减退症者120例，在孕8周前行L-T4替代治疗60例为一般给药组，在孕8周后行L-T4替代治疗60例为推迟给药组；另选择同期产前检查健康孕妇60例。纳入标准：单胎妊娠；首次检查出甲状腺功能异常；生化指标检测(TSH 2.5～10 mU/L，FT4 7.47～21.10 pmol/L)在正常范围[4]。排除标准：甲状腺疾病史；双胎妊娠；检查前8周服用过治疗甲状腺疾病药物；自身免疫性疾病。孕妇均知情并同意，研究得到医院伦理委员会的批准。

1.2 检测及治疗

收集各组血清样本，采用酶联免疫吸附试验检测血清中TSH、FT4、TT4及TPOAb水平。TSH试剂盒来自武汉明德生物科技股份有限公司，FT4检测试剂盒来自上海酶联生物科技有限公司，TT4检测试剂盒来自黄石市艾恩斯生物科技有限公司，TPOAb检测试剂盒来自武汉明德生物科技股份有限公司。确诊患有亚临床甲减症后，患者依据自身TSH水平每日服用不同量的左甲状腺素钠片(德国默克公司)，每隔4周复查。调整药量维持正常TSH水平直至分娩。TPOAb 阳性者暂不用药物。

1.3 观察指标

统计各组围生期结局，包括自然流产、妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、胎盘早剥、早产、低出生体重儿，子代6月龄、12月龄Gesell量表功能区评分。各血清检测指标；Gesell量表评估婴幼儿神经与运动系统发育程度，从大运动、语言发育、适应性、精细运动、个人-社交等进行评估，结果用发育商表示(发育商=发育年龄/实际年龄×100)。正常婴儿发育商>85，76～85发育处于边缘状态，55～75婴儿轻度发育迟缓、40～54中度发育迟缓[5]。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 分组情况

纳入孕妇年龄(26.7±2.8)岁(24～36岁)，初产妇97例，经产妇83例。一般给药组孕周(7.2±0.7)周(6～8周)，推迟给药组孕周(14.8±4.3)周(8～20周), 对照组孕周(11.2±5.9)周(6～20周)，各组孕周无差异(P>0.05)。

2.2 各组不同妊娠期血清TSH、FT4、TT4、TPOAb水平

治疗前，一般给药组及推迟给药组血清TSH、FT4、TT4及TPOAb水平与对照组存在差异(P<0.05)，给药治疗后至孕30周时，两给药组血清上述指标与对照组比较无差异(P>0.05)。见表1。

表1 各组治疗前后血清TSH、FT4、TT4、TPOAb水平比较

2.3 各组妊娠结局

一般给药组发生自然流产、妊娠期糖尿病、胎盘早剥比例低于延迟给药组(P<0.05)，与对照组没有差异(P>0.05)；各组妊娠期高血压、低出生体重儿发生无差异(P>0.05)。见表2。

2.4 各组子代6月龄、12月龄Gesell量表评分

一般给药组子代6月龄、12月龄的Gesell量表评分与对照组无差异(P>0.05)，但高于推迟给药组(P<0.05)。见表3。

表2 各组妊娠情况比较[例(%)]

表3 各组子代不同月龄Gesell量表评分比较(分，

3 讨论

孕妇血清TSH水平是判定妊娠期甲状腺功能的金指标，该指标不受TBG干扰。虽然血清TSH的特异度、灵敏度较高，但正常值范围上限依然是研究热点。由于种族差异、不同地区碘摄入量差异、TPOAb阳性女性结果差异，尚无法建立通用的TSH妊娠期诊断值上限。妊娠期女性特殊生理状态使甲状腺功能也发生变化，用正常状态下的甲状腺指标评定妊娠期甲状腺疾病可能会导致漏诊、误诊。现阶段关于妊娠期甲状腺疾病诊断缺少孕妇血清TSH和甲状腺激素的适宜参考范围，合理的取值区间有利于提高疾病的确诊率。另外孕妇血清中TT4与FT4检测也受影响。2012年美国内分泌协会发布的治疗指南指出，应当建立适合本地区的妊娠早中晚期血清特异性甲状腺功能评定参考范围。

孕妇处于亚临床甲状腺功能减退所引发的不利风险要考虑两方面：首先带来妊娠风险,如流产、早产、低出生体重儿、妊娠胆汁淤积症、胎盘早剥、妊娠期高血压病、糖代谢异常、贫血以及精神紊乱(例如产后抑郁症等)[6]。其次，低水平的甲状腺素也会影响胎儿发育，早产率高，低体重儿发病率上升，在胎儿脑发育的关键时期若处于甲状腺激素低水平，其对脑组织的损伤不可逆[7]。因此尽可能的在妊娠早期对低甲状腺素水平进行干预，有效保证后代的预后[8]。妊娠期甲状腺功能减退对子代智力的作用得到基础研究支持。对妊娠期妇女进行甲状腺功能检查一直充满争议，2007年相关治疗指南[9]中提出了目标筛查策略-对高危孕妇进行甲状腺功能筛查。

一旦检查出孕妇患有甲状腺功能减退症，应及早药物干预。目前常用药物为左甲状腺素钠治疗,用药剂量依据患者TSH水平调整。本研究中，治疗前两给药组血清TSH、FT4、TT4及TPOAb水平与对照组存在差异，用药治疗后孕30周再次检测，两组上述指标与对照组均无差异；发生自然流产、妊娠期糖尿病、胎盘早剥比例一般给药组均低于延迟给药组，但与对照组无差异；妊娠期高血压、低出生体重儿发生两给药组与对照组无差异；一般给药组子代6月龄、12月龄的Gesell量表评分高于推迟给药组，但与对照组未见差异。这些结果表明，在孕8周前药物干预，调整孕妇血清中促甲状腺激素水平至正常水平并维持至妊娠结束，能够有效改善不良妊娠结局，优化新生儿Gesell量表评分。保证胎儿的第一个脑快速发育期(妊娠4～6个月)有足够水平的甲状腺激素，因此左甲状腺素钠干预治疗应当在妊娠前8周启动[10]，越早越好。分娩后需停药，将血清TSH水平调整至妊娠前[11]。