调血消癥汤预防子宫内膜异位症保守术后复发的效果及机制

向丽 藤婧 龚世雄 贺漪

子宫内膜异位症(endometriosis，EMs)是育龄期女性临床上的常见疾病。目前，EMs的发病机制仍未完全阐明，普遍认为与免疫、内分泌因素等相关[1]。腹腔镜下行局部病灶切除术是临床上的首选术式，其对于内异症疼痛症状的缓解率高，但极易复发[2]。因此，患者术后需联合药物治疗，以进一步清除病灶，降低复发率。GnRH-a(亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林)为公认的常用一线药物，其通过诱发闭经及绝经假象，抑制雌激素的合成促使内膜萎缩，阻断性腺轴的刺激而减少垂体促性腺激素的分泌，达到缓解病情，减轻疼痛，缩小异位病灶的效果[3]。但单纯西药副作用大，停药后复发率高，疗程不足，不足以抑制病灶，且对盆腔粘连较严重者没有效果，部分药物对患者肝肾功能的损害随着时间的延长而增加，对冠心病、静脉血栓、高血压等疾病形成的风险随着时间的延长而增加，而且一些药物价格昂贵，长期治疗，经济压力较大[4]。近年来，中医药治疗EMs积累了丰富的经验，在减轻EMs痛经患者疼痛症状、降低复发率等方面优势明显[5]。武汉市第一医院妇产科结合临床EMs患者多见“肾虚血瘀”的病机特点，根据患者经期、经后期、排卵期、经前期进行辨证施治，将调血消癥汤运用于EMs的临床治疗多年，在防治EMs患者保守术后复发方面效果颇佳，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 对象

选择2017年1月至2018年6月于武汉市第一医院妇产科就诊的102例卵巢型内异症(卵巢子宫内膜异位囊肿)患者为研究对象。根据随机数字表法将患者分为对照组及观察组。对照组51例， 年龄20～45岁，平均年龄(27.52±2.10)岁；体质量指数(20.37±1.56)kg/m2；术前囊肿直径(6.35±0.24)cm；术前月经天数5～9天，平均术前月经天数 (6.14±0.58)天；观察组51例，年龄20～43岁，平均年龄(27.63±2.05)岁；体质量指数(20.42±1.51)kg/m2；术前囊肿直径(6.27±0.26)cm；术前月经天数5～10天，平均术前月经天数 (6.12±0.54)天；两组患者的一般资料经统计学处理，无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。本研究经武汉市第一医院医学伦理会批准。

1.2 诊断标准

(1)西医诊断符合《妇产科学》[6]《子宫内膜异位症的诊断与治疗规范》[7]中有关子宫内膜异位症的诊断标准；(2)中医诊断符合《中医妇科学》中有关肾虚血瘀型不孕症的诊断标准，或伴癥瘕[8]。

1.3 纳入标准

(1)既往未曾因子宫内膜异位症行开腹或腹腔镜手术；(2)符合上述诊断标准；(3)均接受腹腔镜保守性手术，由同一医师团队进行手术操作；(4)年龄在20～45岁之间；(5)近3个月未有相关药物治疗史；(6)术后半年内无妊娠要求；(7)沟通无障碍，能配合完成各项检查；(8)签署知情同意书，经过培训参与本研究。

1.4 排除标准

(1)卵巢单纯性囊肿患者；(2)合并重度抑郁症、精神分裂症等精神疾病的患者；(3)合并盆腔肿瘤、结核、子宫肌瘤等其他盆腔病变者；(4)有腹腔镜、药物禁忌症者；(5)近3个月内有抗生素、激素、免疫等药物治疗史者；(6)合并肝肾功能损伤等器质性病变、内分泌疾病者。

1.5 治疗方法

治疗过程中，对照组脱落2例，观察组脱落2例；两组患者均行腹腔镜保守性手术，术后进行常规护理及治疗。

对照组患者给予醋酸亮丙瑞林微球注射剂 (国药准字H20093852，上海丽珠制药有限公司生产，规格3.75 mg，批号：160606)，在术后首次月经第1～5天进行第一次皮下注射，3.75 mg/次，1次/4周，连续注射3次。

观察组患者给予调血消癥汤口服，处方：莪术20 g、丹参20 g、淫羊藿15 g、当归10 g、香附20 g、元胡20 g、黄芪20 g、木香9 g、炙甘草6 g，随症、分期酌情加减：经期：痛引腰骶难忍、经血色暗夹血块者，加蒲黄、五灵脂；情志不畅者加入柴胡、佛手；经后期：阴血虚，加入女贞子、旱莲草、熟地黄；痰多者，加皂角刺、浙贝母；血瘀重者，可加三棱、昆布、桃仁等逐瘀散结；排卵期：肾阳虚者，加入仙茅、巴戟天；增强活血排卵之力，加入穿破石、路路通、王不留行；经前期：酌情加入菟丝子、肉苁蓉、续断、覆盆子、山萸肉、枸杞子。药剂由本院中药房提供，术后首次月经来潮第1～5天开始给药，每日1剂，水煎，饭后30分钟服用，4周为1个疗程，连续用药3个月。

1.6 观察指标

(1)两组患者均于术前、用药3个月、停药3个月时参照疼痛视觉模拟评分(visual analog scale,VAS)评价盆腔相关性疼痛(痛经、非经期下腹痛、性交痛、排便痛)的疼痛程度，按照程度轻重给予0分～10分评价，评分越高，疼痛越剧烈；(2)治疗前后采用电化学发光法检测两组患者雌激素(estradiol,E2)、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)、黄体生成素(luteinizing hormone,LH)水平；(3)于术前、用药3个月、停药3个月时采用双抗体夹心酶联免疫吸附法检测血清糖类抗原125(carbohydrate antigen,CA125)水平；(4)采用酶联免疫吸附实验ELISA法测定血清中细胞间黏附分(intercellular adhesion molecular-1，ICAM-1)、基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)水平，试剂盒购自北京华宇亿康生物工程技术有限公司，操作严格按照说明书进行；(5)对比两组术后不良反应情况；(6)停药后随访1年，统计复发率。

1.7 复发率与临床疗效

满足下述三项标准之一定为复发：术后超声检查发现新的子宫内膜异位症病灶；术后盆腔阳性体征消失后又复出现；除外其它疾病，血清因子又复升高。

显效：盆腔相关性疼痛消失，月经恢复正常，盆腔内包块缩小；有效：症状有所好转，月经改善，盆腔包块无增大或缩小；无效：未见病情变化[7]。

1.8 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

观察组、对照组的有效率分别为91.84%、77.55%，以观察组疗效更好(P<0.05)。见表1。

表1 两组EMs术后患者临床疗效比较

2.2 两组患者疼痛VAS评分对比

治疗后，观察组患者的痛感减轻较对照组明显，术后治疗3个月、随访6个月组间对比，以观察组患者的VAS评分显著低于对照组 (P<0.05) 。见表2。

2.3 两组患者激素水平比较

治疗后，两组患者的激素水平有所改善，激素E2、FSH、LH水平与治疗前相比显著降低，组间比较，以观察组明显低于对照组(P<0.05)。见表3。

表2 两组EMs术后患者疼痛VAS评分对比分)

表3 两组EMs术后患者激素水平对比

2.4 两组患者血清CA125水平对比

治疗后，观察组患者的血清CA125水平降低较对照组明显，术后治疗3个月、随访6个月组间对比，以观察组患者的血清CA125水平显著低于对照组 (P<0.05) 。见表4。

表4 两组EMs术后患者血清CA125水平对比

2.5 两组患者血清ICAM-1、MMP-9、VEGF水平对比

两组患者经治疗后血清中ICAM-1、MMP-9、VEGF水平较治疗前明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)；组间比较，同一时间点两组患者的血清中ICAM-1、MMP-9、VEGF以观察组显著低于对照组 (P<0.05) 。见表5。

2.6 两组患者不良反应比较

两组患者均可耐受，无中途退出研究者，未见严重肝肾功能损伤等不良反应。观察组未见明显不良反应，发生率为0%；对照组出现多汗2例，性欲下降3例，阴道干燥1例，不良反应发生率12.24%，以观察组不良反应率更低(P<0.05)。

2.7 两组患者复发率比较

随访1年，观察组显效32例患者中，复发2例，复发率为6.25%，对照组显效20例患者中，复发5例，复发率25.00%，以观察组复发率较低，但差异无统计学意义 (χ2=3.714，P=0.053>0.05)。

3 讨论

子宫内膜异位症的病名于中医典籍中并无相关记载，临床上多根据其临床表现而归属于“癥瘕”“痛经”“月经不调”等疾病范畴，基本病机为肾虚为本，痰瘀为标。究其病由，患者多因肾气不足、房劳多产、大病久病、饮食劳倦、内伤七情、外感六淫、手术创伤等致冲任二脉受损，经血不循常道而溢于脉外，成为“离经之血”，此“离经之血反阻滞于胞宫、经脉、脏腑之间，终停蓄成瘀而为病[9]。“瘀血”贯穿发病的始终，是其主要病理实质[10]，手术为金刃损伤冲任胞脉，伤及先天肾气，加重血瘀，术后多见肾虚血瘀之证。本文所用调血消癥汤方中以莪术、丹参为君药，莪术为辛苦温之品，能行，能散，能破，功在破瘀止痛、行气解郁；丹参主入血分，长于祛瘀止痛、活血通脉；当归、淫羊藿、黄芪为臣药，当归其气轻而辛，主血分之病，专能补血，又能行血，功在补血和血，调经止痛；淫羊藿辛甘性温，走肝肾二经，长于益精气、补命门、强筋骨，为补肾壮阳之要药，还可防止丹参、莪术伤正；黄芪益气固本；香附、元胡、木香为佐药，主入气分，重在调畅气机、和胃；炙甘草为使药，调和药性。诸药配伍，药证相应，共奏行气止痛、通络活血之效。根据患者经期、经后期、排卵期、经前期进行辨证施治，并随症、分期酌情加减。本文中，观察组患者痛感减轻程度更好，内分泌代谢改善更明显(P<0.05)，这证实，调血消癥汤在减轻患者术后痛感、改善内分泌代谢等方面具有更好的效果，更利于促进术后恢复。另外，作为临床上应用最广泛的内异症的疾病筛查、预后评估的重要生化指标CA125[13]水平经观察组治疗后下降更明显(P<0.05)，这说明，调血消癥汤更利于降低异位内膜的增殖活性及浸润能力， 且无不良反应，复发率低，优于单纯西药治疗。动物实验研究证实，莪术醇能够通过抑制腹腔微环境中炎症反应而改善实验性大鼠EMs[11]； 丹参酮ⅡA能通过

表5 两组患者血清ICAM-1、MMP-9、VEGF水平对比

减少抑凋亡蛋白B淋巴细胞瘤-2基因(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)表达，增加促凋亡蛋白Bcl-2相关X蛋白(Bcl-2 associated X protein, Bax)和凋亡相关蛋白半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-9(Caspase-9)的表达来调节细胞凋亡，可显著抑制大鼠子宫内膜异位症移植物生长[12]；当归—香附配伍可改善急性血瘀大鼠的血液流变性和病理损伤程度，发挥抗炎镇痛作用[13]。

诸多研究认为，内膜种植必须经过黏附、侵袭、血管生成过程，是多种介质共同参与的结果[14-15]。临床研究发现，ICAM-1、MMP-9、VEGF与内膜种植密切相关。现代医学认为，ICAM-1是调节细胞与细胞间以及细胞与基质之间的黏附作用的关键因子，多被报道参与了EMs患者异位内膜的定位、黏附和种植过程[16]。MMP-9是细胞具有侵袭能力的关键物质，可促使血管内皮细胞出芽，并生成新血管，且能强化组织细胞间的黏附作用，促使子宫内膜细胞间异位黏附及种植、生长[17-18]。VEGF是迄今为止发现的最为重要的血管形成因子，相关研究发现，腹腔内VEGF增多，可促进血管生长，有利于异位内膜的种植存活，而增殖的异位内膜会表达出更多VEGF，进一步促进血管的增生，从而形成恶性循环，可见，VEGF的过度表达可能是导致EMs发生、发展的重要因素[19-20]。本文中，观察组患者经治疗后血清中ICAM-1、MMP-9、VEGF水平降低更明显(P<0.05)，可以推断出，调血消癥汤可能通过干预血清中ICAM-1、MMP-9、VEGF水平以抑制内膜种植，血清中ICAM-1、MMP-9、VEGF水平变化可用于判定临床效果，对三者水平的干预也可作为临床治疗EMs的新思路。

综上所述，调血消癥汤谨守EMs患者“肾虚血瘀”的病机特点，药证相应，确实可减轻术后患者的盆腔相关性疼痛程度，用药安全，在防治EMs患者术后复发方面有确切效果，且从抑制内膜种植为新思路初步探讨出调血消癥汤起效的可能原因。但鉴于本次纳入病例数较少，有关调血消癥汤方中药物对血清中ICAM-1、MMP-9、VEGF的具体调控机制或其它可能的作用机制，尚需后期增加大样本、长随访双盲实验研究进一步证实。