基于微观分子中介机制刍议体质与前列腺癌发病关系

刘德果，陈其华，赵姣

(1.湖南中医药大学，湖南 长沙 410008；2.湖南中医药大学第一附属医院，湖南 长沙 410000)

前列腺癌发病率高居男性恶性肿瘤的第二位，病死率位居第三位，而多数患者发病年龄在55～80周岁之间[1]。本病早期发病隐匿，并无明显的临床症状，待其发生临床症状时多以处于中晚期或已出现远处转移[2]。中医古籍中并无本病的记载，但根据其临床表现及病机可归于“癥瘕”“癃闭”“血尿”等范畴[3]。诸多医家从中医体质角度探索体质与前列腺癌的发病及防治，认为体质与前列腺癌发病密切相关，但对体质与前列腺癌发病间的具体作用机制仍未明确。笔者通过中医体质学说与前列腺癌的相关文献及现有研究，尝试从微观分子中介机制角度阐析两者间的具体作用机制，以期为前列腺癌的发病机制及防治提供新的思路与方法。

1 前列腺癌发病的体质相关性

体质是个体在先天禀赋与后天因素综合作用下所形成的在身体结构、生理机能以及心理状态等方面综合的、相对稳定的固有特质[4]。体质决定了对某种疾病的易感性以及患病后其预后发展的潜在趋势[5]。故在中医学观点中，防治疾病除辨病辨证外，还需进行辨体，疾病的发病与体质密切相关。先天禀赋与后天因素综合作用决定了体质类型，而体质类型决定了恶性肿瘤发病的易感性[6]。在王琦教授提出的“体病相关”理论基础上，发生体质偏颇的个体，可能并未发生较明显的疾病，但其内环境却表现出脏腑、气血、阴阳等方面相对异常的亚健康状态[7]。

前列腺癌发病是在多种病理因素作用下的结果，其病机复杂繁多，但均不离男子以“精”为主的体质特点[8]。《灵枢·寿夭刚柔篇》论述男女体质的差异性：“人之生也，有刚有柔，有弱有强，有短有长，有阴有阳。”认为男子体质主要禀受父母阳气，以刚强剽悍为主。万全在其著述《寿世保元》有言：“男子以精为本。”可见“精”是影响男子体质类型的最主要因素。精可分为广义之精、肾精以及生殖之精，广义之精涵盖了精、血、津、液等物质，肾精即肾之精气[9]。男性的生理特点决定了其易出现精亏、精少,此外男性在社会分工上压力较大,亦易于消耗过量的肾精，因此产生了男性精气易亏的体质特点，由此延伸男子较易发生的体质类型有阳虚质、气虚质、血瘀质、气郁质等，气血瘀滞、气机不畅，往往易于发生前列腺癌[10]。

在实际临床中通过体质辨证发现，人群中极少存在单一的体质类型，以多种体质兼夹多见，这就使得体质与发病之间的联系更为错综复杂，对两者间关系的研究变得更加困难。男子属阳，阳气无形而主“动”，阳动而散，故可化气，产生防御、温煦、推动等生理作用维持正常的生命活动。男性精气易亏的体质特点决定了其阳气易虚[11]，“阳虚”气化不及导致脾肾二脏代谢气血津液异常，加之工作、生活压力导致情志不遂、肝郁脾虚，日久则水湿痰浊丛生，阻滞气机，气滞血瘀，结于下焦精窍终致癌瘤发生。正如《灵枢·百病始生》所云：“积之始生，得寒乃生”“积聚者，由寒气在内所生也，血气虚弱，风邪搏于腑脏，寒多则气涩，气涩则生积聚也” 。

综上，下焦精室积聚之形成，或因阳虚而伏寒于内，或因气虚而气化失司，或因气郁而气机不利，或因血瘀而瘀滞下焦。但上述病机并不是单独为病，而是相互作用、相互影响、错综复杂。现阶段，尽管多数研究者采用统计分析的研究方法尝试阐释体质与发病之间的关系，虽然能够大概管窥某种体质偏颇与前列腺癌发病之间的关系，但因为人体体质兼夹复杂的特性，就使得目前的体质发病相关研究并不能较好地揭示其实际作用机制，这也降低了把“体质可调论”应用于前列腺癌防治的信效度及临床价值。

2 前列腺癌的微观分子病因假说

通过查阅现代医学对前列腺癌发病机制相关文献及研究成果发现，现代医学对前列腺癌发病的假说及理论众多，现总结如下：1)自噬与氧化应激机制理论[12]认为，随着男性年龄增加，睾丸及前列腺微环境中发生自噬及氧化应激水平渐长，对前列腺上皮细胞产生过量刺激并造成损伤，最终导致男性DNA损伤或变异。2)免疫相关学说[13]认为，免疫相关因素在前列腺癌发生发展的过程中起着关键作用，诸多免疫因素导致的免疫功能失调均可诱导前列腺癌发生及进展。3)调节T细胞迁移学说[14]认为，调节T细胞在前列腺癌肿瘤微环境中的迁徙与前列腺癌的免疫耐受密切相关，其能够下调树突状细胞(Dendritic cells,DC)细胞表面分子CD80/CD86表达，直接或间接抑制CD8+T细胞及自然杀伤细胞，影响CD4+T亚群极化，抑制免疫应答作用和诱导免疫耐受，从而促使前列腺癌细胞的转移及浸润。4)基因突变及抑癌基因学说[15]认为，前列腺癌发病是基因突变与抑癌基因复杂的相互作用的结果，基因突变恶化倾向与抑癌基因病变是前列腺癌发病得重要因素之一。除以上假说及理论外，还有血管生成拟态理论[16]、mi-RNA作用机制[17]、循环肿瘤细胞理论[18]、雄激素/雌激素失调学说[19]等。

从中能够看出，上述理论或学说更多的是建立在诸多“微观分子”的基础上，如基因突变、分子机制、细胞迁移、激素水平改变等。在微观层面去探索前列腺癌的发病机制，使对前列腺癌的认识更上一个台阶。但就现阶段来说，手术治疗、化疗、局部放疗及免疫治疗等仍为前列腺癌的主要治疗手段。在前列腺癌发病初期，进行手术治疗多预后较佳，但本病早期症状较为隐匿，及至中晚期多已发生远处转移，化疗、内分泌治疗日久产生耐药而往往预后较差。Sharmin等[20]最近在微观分子层面对前列腺癌进行分子靶向治疗(如酪氨酸激酶抑制剂联合化疗方案),尽管在治疗初期效果显著，但较易诱发眩晕、血栓、消化道反应及胃肠穿孔等毒副作用，因此探索前列腺癌具体发病机制、从根源上进行阻断治疗意义重大。

虽然在微观分子层面对前列腺癌发病进行研究可对其具体作用机制进行深入的探讨与解释，但目前其治疗方法却仍无较有效的进展，诸如化疗、内分泌治疗等的不良反应亦较显著。究其深层次原因，应为前列腺癌的发病机理仍太过复杂，若单单针对一类或几类微观分子进行研究，便难以避免地存在其固有局限性。而对中医学中的体质来说，体质是个体的综合的、相对稳定的固有特质，如果能对体质学说和现代医学在微观分子层面上的研究成果及理论进行深层次整合，也许是突破现阶段前列腺癌防治局限性的有效途径。

3 基于微观分子中介机制构建体质与前列腺癌发病的研究模型

目前，越来越多的研究者通过代谢组学及基因组学等研究手段去探索中医学体质学说的微观基础。如有学者[21]研究表明阳虚质、气虚质等体质具有独特的人类基因表达谱，且与平和质存在显著区别；陈小野等[22]借助生物学功能分析，探索了阳虚质及痰湿质患者的新陈代谢紊乱的具体作用机制。上述研究均为研究者基于微观分子层面去研究体质学说的生物学内涵，并初步揭示了体质的微观遗传物质基础和分子特征。

换句话说，中医体质虽然是宏观意义层面的人体特质，但其仍然是以基因、通路、细胞等微观分子为生物学物质基础。因此体质与前列腺癌发病的关系实质是：如一类或几类体质类型较易发生前列腺癌，是因为该类体质的生物学基础即其“微观分子集合”较易导致前列腺癌的发病。根据“体质可调论”可进一步推导，我们对针对某类偏颇体质进行干预使其往好的方向转变，或者是对该类偏颇体质引起的前列腺癌进行治疗，其实质为干预产生该类偏颇体质的“微观分子集合”，使其在微观层面诸如基因、细胞、通路等方面进行调整，最终实现干预的目的。研究显示[6-7]，前列腺癌发病对阳虚质、气虚质、血瘀质等体质类型患者存在明显的易感性，这也从侧面揭示了体质和前列腺癌发病都是以微观层面的“微观分子集合”作为生物学物质基础。综上所述，把某类偏颇体质和前列腺癌发病进行关联的正是介于此二者间的“微观分子集合”，因此，笔者认为，“微观分子集合”在某类偏颇体质和前列腺癌发病之间扮演了中介桥梁的角色。

基于现阶段的数学逻辑，当某一变量可以阐析自变量与因变量间的具体联系时，那么该变量便能够被认为在自变量与因变量间具有了中介的功能。换言之，若A能够作用于B，同时A是借助某个中间变量C对B产生作用，那么中间变量C便是A与B的中介变量。根据这个原理，将前列腺癌视为PCa(prostatic cXncer)，将偏颇体质视为Mn(n=1，2，3，…)，将其间的生物学基础“微观分子集合”视为Gm(m=1，2，3，…)，便能够构建偏颇体质Mn通过“微观分子集合”Gm作用于前列腺癌PCa的中介机制模型，见图1。

图1 基于微观分子中介机制的体质与前列腺癌发病模型

其中：(1)Mn提示该男性存在n类体质类型，故Mn为体质类型集合，具有兼夹体质的所有特征。

(2)Gn提示人体内环境存在n类微观分子，同理，Gn为微观分子集合，在复杂的兼夹体质中存在着诸多微观分子及其相互作用。

(3)Xa(a=1，2，3，…)为体质集合Mn与微观分子集合Gn相互作用的方式集合，Yb(b=1，2，3，…)为微观分子集合Gn作用于前列腺癌PCa的具体方式集合。见图1，这样Xa和Yb便构建了体质类型作用于前列腺癌的“路径集合”。

(4)Xa和Yb均为笔者通过相关文献及现有研究通过合理推导得到的起中介作用的路径集合。另外存在一类情况是体质类型集合Mn可能存在其他途径甚至是直接作用于前列腺癌PCa。见图1，如果是这种情况便产生了其他类型的相互作用路径集合Zc(c=1，2，3，…)。

(5)若Xa和Yb乘积为0，即提示Xa或Yb之中至少存在1个数值为0，表明Gn并无中介作用；若Xa和Yb乘积不为0，那么可以认为Gn为Mn与前列腺癌PCa的中介变量。

(6)当Xa和Yb乘积不为0，若出现Zc为0，那么提示微观分子集合Gn具有全部的中介作用；若出现Zc不为0，那么提示微观分子集合Gn仅具有部分的中介作用，此外仍存在其他类型的相互作用路径。

本文对体质与前列腺癌发病得中介作用机制进行研究是建立在充分的文献及现有成果上的，其目的为从中西医结合的角度探讨体质与前列腺癌发病的本质，探寻两者间的可能作用路径。通过构建上述路径，就能够将同质化的事物和现象进行关联，所谓“同气相求”，最终将现有的相关理论更加系统化、完善化。此外，可以将事物或现象之间相互作用的关系视为因果关系，形成一个闭环，如此去研究和探索中介变量便能够使自变量与因变量之间的因果关系更加的明晰与完善，亦能够对自变量与因变量之间的作用机制进行深入阐释。

4 小结与展望

本研究构建的体质与前列腺癌发病中介机制模型，将体质学说、前列腺癌发病、微观分子等的因果关系进行整合，形成一个整体闭环。该模型的优势在于其不仅可以指导和阐释中医体质学说与男性前列腺癌因果关系的作用机制研究，同时脱离了既往单纯统计分析研究的局限性；此外该模型能够帮助研究者从更多元、更综合的视角去以中西医结合的理论与手段去探究前列腺癌的发病机制、发展过程及防治方法，使其更有可能去突破仅对一种或少数几种微观分子进行治疗和研究的局限性。

从本文所构建的体质与前列腺癌发病中介机制模型我们可以看出，在对该模型中相关变量及其相互作用因果关系的解释与研究过程，其实质上是对中医体质学说与前列腺癌发病之间因果关系认识持续深化的过程。本文是基于中医体质学说与前列腺癌的相关文献及现有研究所提出的初步中介机制模型及研究设想，在接下来准备结合临床研究，动物、细胞实验以及相关大数据研究等手段，对其进行更进一步的探索与验证。