血清C肽在2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者肝纤维化进展中的作用

刘 佼，任彩琴，冯亚莉，何继瑞

兰州大学第二医院 老年病科，兰州 730000

随着饮食结构改变，我国非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患病率增长迅速，尤其在2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者中NAFLD患病率高达75%[1]，T2DM是促进NAFLD和肝纤维化的最强预测因子[2-3]。随着NAFLD肝纤维化发展，肝癌、肝全因死亡率及糖尿病微血管并发症风险升高[4-5]。早期识别T2DM患者发生NAFLD及NAFLD肝纤维化的危险因素是延缓肝纤维化发展、减轻糖尿病慢性并发症的先决条件。T2DM人群NAFLD发生及严重肝损伤可能与胰岛功能异常有关，C肽是用于评估内源性胰岛素分泌及β细胞功能储备的最佳指标，但目前关于C肽对NAFLD发生发展作用观点仍存在争议。本研究旨在探讨T2DM合并NAFLD患者肝纤维化与血清C肽水平的关系。

1 资料与方法

1.1 研究对象 连续性选取2018年12月—2020年7月就诊于兰州大学第二医院特需老年病科的484例T2DM患者。纳入标准：(1)T2DM诊断以《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[6]为标准；(2)NAFLD的诊断以《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》[7]。排除标准：(1)1型糖尿病、特殊类型糖尿病及T2DM伴有急性并发症、妊娠及哺乳期妇女、风湿免疫性疾病患者；(2)嗜酒患者，乙醇量男>140 g/周，女>70 g/周；(3)合并有病毒性肝炎、药物性肝损伤、胆汁淤积性肝损伤、肝豆状核变性及药物依赖患者；(4)近期服用影响C肽分泌、胰岛素水平及血脂水平药物患者。

1.2 资料采集 采集其病史资料，如性别、年龄、T2DM病程，测量体质量、身高，计算BMI，抽取空腹8 h以上静脉血，测空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(FINS)、空腹C肽(FCP)、糖化血红蛋白(HbA1c)、AST、ALT、AST/ALT、TG、CHO、HDL、LDL、Alb、血尿酸(UA)、PLT，测量静息30 min后的收缩压、舒张压；计算胰β细胞功能指数HOMA-β[8]，HOMA-β=20×FINS/(FPG-3.5)；计算NAFLD纤维化评分(NFS)[9],NFS=-1.675+0.037×年龄(岁)+0.094×BMI(kg/m2)+1.13×糖耐量异常/糖尿病(是=1，否=0)+0.99×AST/ALT-0.013×PLT(109/L)-0.66× Alb(g/dl)。

1.3 分组方法 根据腹部彩超结果，纳入研究对象被分为单纯T2DM组(n=107)和T2DM合并NAFLD组(n=377)；将T2DM合并NAFLD组依据NFS[9]评分分为3个亚组，即：NFS<-1.455为排除肝纤维化亚组(T2DM+F0，n=136)；-1.455≤NFS<0.676为不确定亚组(T2DM+F1，n=146)；NFS≥0.676为纤维化亚组(T2DM+F2，n=95)。

1.4 伦理学审查 本研究方案经由兰州大学第二医院伦理委员会批准，批号：2021A-155。患者均知情同意。

2 结果

2.1 单纯T2DM组与T2DM合并NAFLD组资料比较 相比于单纯T2DM组，合并NAFLD组患者的FCP、HOMA-β、FINS、FPG、BMI、AST、ALT、HbA1c、CHO、UA、TG、收缩压、舒张压水平均升高，PLT降低，差异均具有统计学意义(P值均<0.05)(表1)。

校正性别，以T2DM是否合并NAFLD为因变量，多因素logistic回归分析显示，FCP、FINS、 HbA1c、FPG、UA为T2DM发生NAFLD的独立危险因素(P值均<0.05)(表2)。

表2 T2DM患者发生NAFLD影响因素的logistics回归分析

2.2 T2DM合并NAFLD各亚组资料比较 各亚组除与NFS计算公式有关的指标如年龄、BMI、AST/ALT、Alb、PLT等差异显著外，T2DM+F2组与T2DM+F0及T2DM+F1组相比：FCP、FINS、T2DM病程、收缩压均升高，而ALT、CHO则不同程度降低(P值均<0.05)(表3)。

表3 T2DM合并NAFLD各纤维化亚组资料比较

通过有序logistics回归分析表明，FCP、FINS、收缩压均是促进T2DM合并NAFLD人群肝纤维化进展的独立危险因素(P值均<0.05)(表4)。

表4 T2DM合并NAFLD肝纤维化进展影响因素的logistic回归分析

2.3 血清FCP水平对T2DM合并NAFLD肝纤维化的预测价值 血清FCP可较好的预测T2DM合并NAFLD患者肝纤维化的发生风险，ROC曲线下面积0.814，当FCP=2.405 ng/ml时，灵敏度64.2%，特异度89.7%，约登指数为0.539(图1)。可见FCP不仅是促进T2DM合并NAFLD发生肝纤维化的独立危险因素，而且对是否存在肝纤维化具有一定诊断价值。

图1 血清FCP水平对T2DM合并NAFLD患者肝纤维化的预测价值

3 讨论

NAFLD是以肝细胞内脂肪过度堆积为病理特征的疾病，包含单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH) 和肝硬化[7]，在T2DM人群中不仅患病率高，而且表现出更严重肝损伤及纤维化[1,10]。C肽是胰岛素原分子裂解时与胰岛素等摩尔释放的肽类激素[11]，在循环中半衰期约30 min，而胰岛素半衰期仅4 min，所以C肽免疫分析可用以测定体内胰岛素产生，评估残留β细胞活性[12]。此前关于C肽对NAFLD及肝纤维化的影响结论不统一。部分学者[13-15]认为C肽对延缓T2DM并发症具有有益作用，然而也有研究[14]表明C肽与肝脂肪变性的炎症进展呈正相关，而与纤维化进展呈负相关。本研究通过对比107例单纯T2DM及377例T2DM合并NAFLD临床资料发现，合并NAFLD患者的FCP、FINS及HOMA-β较单纯T2DM组高，调整混杂因素回归分析发现FCP、FINS是T2DM患者发生NAFLD的是独立危险因素。依据NFS对纤维化程度分层后，再次发现FCP是推进肝纤维化进展的影响因素，这与既往部分学者研究成果相符合[16-18]，表明内源性胰岛素过度分泌、胰岛β细胞功能异常是肝纤维化的危险因素，而病理解剖肝硬化患者的胰腺肥大也是这一观点的有力佐证。此外，该研究通过ROC曲线分析发现，FCP可较好评估肝纤维化风险，曲线下面积为0.814，且当FCP=2.405 ng/ml时，预测肝纤维化的特异度高达89.7%。

作为肽类激素，一方面，C肽可以直接激活细胞外信号调节酶，介导NF-κB-JNK神经酰胺途径，增加糖原异生蛋白的转录，趋化炎性细胞，调节促炎性细胞因子的产生、核分裂和细胞凋亡，加速肝细胞裂解[19-20]，促进肝纤维化发展。另一方面，C肽水平反应了内源性胰岛素分泌，早期胰岛素分泌过量，高胰岛素血症会刺激肝细胞分泌额外的基质，加速肝纤维化发展[21]，表明C肽不仅可以直接导致肝损伤，也反映出内源性高胰岛素血症在肝损伤中的作用。在临床工作中，对于T2DM合并NAFLD患者，应在评估肝功能及胰岛功能基础上选择合理降糖药物，而不是单纯增加胰岛素剂量降糖，在使用胰岛素过程中应规避低血糖风险、监测肝功能，避免循环中胰岛素过量加重肝损伤。此外，C肽水平升高，胰岛素分泌过量，可能与外周组织胰岛素敏感度降低代偿反应有关，改善胰岛素敏感度可能是未来治疗靶向，目前已有胰岛素增敏剂罗格列酮改善NASH、缓解肝纤维化病理特征[22-23]、二甲双胍延长NASH肝硬化患者生存期，降低T2DM患者肝癌的发病率[24-26]等研究成果。未来尚需要更多临床及动物实验以探究更优化的降糖及改善肝功能治疗方法。

综上，C肽是推进T2DM合并NAFLD患者肝纤维化的因素，也是反应胰岛功能异常造成肝损伤严重程度的指标，对于存在高C肽水平的T2DM患者，应尽早筛查NAFLD，并进行肝纤维化及肝功能分期，以改善肝脏和心血管疾病结局为目标，遵循个体化原则，合理选择治疗方案，以降低肝硬化、肝癌及糖尿病等慢性并发症的发生风险，提升远期生活质量。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献声明：刘佼、任彩琴、冯亚莉负责课题设计，数据收集分析，撰写论文；何继瑞负责审校。