低剂量黄体酮联合低分子肝素钠对先兆流产患者的性激素及妊娠结局的影响

陈惠燕，彭雪梅，张丽云

东莞市石排医院妇产科，广东 东莞 523330

先兆流产为妊娠期常见疾病，随着生活节奏及二胎政策的开放，其患病率逐年增多。阴道流血、宫口未开是先兆流产主要表现形式，若不采取有效手段治疗，随着病情发展，最终出现流产，对产妇及婴儿的生命安全均造成影响[1]。有研究表明，子宫肌肉收缩是诱导先兆流产的主要原因之一，而子宫肌肉收缩又因黄体功能不全所引起，因此有学者认为治疗应当以补充黄体功能为主[2]。目前，临床治疗先兆流产的药物较多，其中以黄体酮最常见。但多年实践表明，部分患者在接受常规剂量黄体酮治疗中会出现不良反应，如皮肤瘙痒、头疼、恶心、乳房胀痛等[3]。低分子肝素钠具有抗凝、抗血栓的作用，其对先兆流产患者临床症状具有较好的改善作用。但目前关于低分子肝素钠与黄体酮联合应用治疗先兆流产的相关报道鲜见。本研究主要探讨低剂量黄体酮联合低分子肝素钠治疗先兆流产对患者性激素及妊娠结局的影响，现将结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2018 年6 月至2019年6 月东莞市石排医院收治的63 例先兆性流产患者的临床资料。纳入标准：①所有孕妇均为初次怀孕，均符合《中华妇产科学》[4]中先兆流产诊断标准，孕激素水平(24.78±3.12) ng/mL；②年龄18～35 岁；③妊娠23 周前出现阴道少量流血或血性白带现象。排除标准：①因其他原因所致的阴道出血者；②伴有妊娠期高血压、糖尿病者；③合并其他生殖道恶性肿瘤或结核病者；④合并心脑血管疾病或先天性心脏病者；⑤试管婴儿；⑥合并血液病、胎盘前置状态、功能机能不全者；⑦感染、营养失调或子宫畸形者。根据治疗方式不同分组，其中30例给予常规剂量黄体酮治疗者纳入对照组，33例给予低剂量黄体酮联合低分子肝素钠治疗者纳入观察组。观察组患者年龄18～35 岁，平均(26.12±2.59)岁；孕次1～3次，平均(1.52±0.16)次。对照组患者年龄18～35岁，平均(25.98±2.60)岁；孕次1～3次，平均(1.49±0.17)次。两组患者的年龄和孕次比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 对照组患者给予常规剂量黄体酮治疗。孕妇黄体酮注射液(生产厂家：上海通用药业股份有限公司；规格：1 mL：20 mg×1支/盒；国药准字：H31021401)肌内注射治疗，20 mg/d，1 次/d，连续治疗4周。观察组患者给予低剂量黄体酮联合低分子肝素钠治疗，参考相关文献资料进行用药[5]。具体方法：给予患者黄体酮10 mg/d 肌内注射治疗，选择低分子肝素钠注射液1 mL(生产厂家：百正药业股份有限公司；规格：1 mL：5 000 IU；国药准字：H10980114)腹壁皮下注射治疗，1次/d，治疗4周。

1.3 观察指标与检测方法 (1)比较两组患者治疗4周后的临床效果。(2)比较两组患者治疗前及治疗4周后的性激素水平。采集孕妇晨起空腹肘部静脉血5 mL，以3 500 r/min的速度离心处理10 min后分离血清，采用美国贝尔曼库尔特公司生产的荧光免疫法检测孕酮(P)、雌二醇(E2)、人绒毛膜促性腺激素(β-hGG)水平变化。(3)比较两组患者的妊娠结局。(4)比较两组患者不良反应发生情况。

1.4 疗效评定标准[6]显效：腹痛、阴道流血症消失，B 超、妇科检查均证实为正常妊娠；有效：症状改善，B 超、妇科检查为正常妊娠；无效：阴道流血不止，出现流产。

1.5 统计学方法 应用SPSS20.0 统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差()表示，组间比较采用t检验；计数资料比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的治疗效果比较 观察组患者的治疗总有效率为93.94%，明显高于对照组的73.33%，差异有统计学意义(χ2=4.997，P=0.025＜0.05)，见表1。

表1 两组患者的治疗效果比较(例)

2.2 两组患者治疗前后的性激素水平比较 治疗前，两组患者的性激素水平比较差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，两组患者的P、E2、β-hGG 水平明显升高，且观察组明显高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

2.3 两组患者的妊娠结局比较 观察组患者的足月妊娠率明显高于对照组，而流产率明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)；两组患者的早产率比较差异无统计学意义(P＞0.05)，见表3。

表2 两组患者治疗前后的性激素水平比较()

表2 两组患者治疗前后的性激素水平比较()

组别例数P(ng/mL) E2(ng/L) β-hGG(IU/L)观察组对照组t值P值33 30治疗前26.13±4.51 26.27±3.89 0.131 0.896治疗后37.12±3.78a 30.12±4.02a 7.122 0.001治疗前89.97±4.11 88.96±3.79 1.011 0.316治疗后121.15±9.02a 101.02±7.13a 9.755 0.001治疗前128.79±21.02 129.02±22.14 0.042 0.966治疗后517.13±41.15a 357.19±30.16a 17.446 0.001

表3 两组患者的妊娠结局比较[例(%)]

2.4 两组患者的不良反应比较 观察组患者的总不良反应发生率为6.06%，明显低于对照组的26.67%，差异有统计学意义(χ2=4.997，P=0.025＜0.05)，见表4。

表4 两组患者不良反应比较(例)

3 讨论

先兆流产是孕妇早期出现的流产现象，受生活习惯、结构及环境等影响，流产的发病率呈持续增涨趋势，流产患者中先兆流产占比1/5 左右[7]。目前，临床关于先兆流产的发病机制尚不明确，在现有的研究结果中，多认为其发生可能与感染、营养失调、子宫畸形、遗传等因素有关，危害极大，尽早对其进行有效防治，可有效降低流产发生率[8]。

资料表明，黄体细胞激素合成、分泌所诱导的孕激素水平下降与黄体功能不全密切相关，从而不利于胚胎稳定着床[9]。有学者发现，孕激素具有弥补黄体功能不全的作用，减少因黄体功能不全所导致的流产，确保胚胎着床后能够继续发育[10]。作为天然孕激素的黄体酮在妇产科运用极为广泛，对缓解先兆流产具有一定作用[11]。但是在长期临床实践中发现，改药物虽可缓解病症，但存在乳房肿痛、恶心呕吐等用药安全性风险[12]。低分子肝素钠属于一种抗凝制剂，对纤维蛋白原向纤维蛋白转化具有抑制作用，并可阻止患者胎盘组织内血栓学成，有利于维持宫腔血液循环稳定，抑制病情进展[13]。本次研究观察了低剂量黄体酮联合低分子肝素钠治疗先兆流产对性激素及妊娠结局的影响。结果表明，联合治疗总有效率为93.94%，明显低于常规剂量黄体酮治疗总有效率的73.33%，表明联合治疗可显著提高先兆流产治疗效果。

β-hGG为糖蛋白激素，其主要由合体滋养细胞所分泌而来，在促进黄体功能继续生长的同时维持提供妊娠所需要的激素，其浓度随着孕周增加而增加，并在孕8～10周时达到峰值[14]。P是一种由卵巢黄体所分泌而成的激素，能够提高子宫平滑肌细胞中的钠离子水平，减少患者在妊娠期间时对外界子宫平滑肌的刺激，有利于受精卵的正常生长、发育[15]。E2是一种甾体雌激素，其在血清中的浓度与β-hGG一样，也是随着孕周增加而升高，且其水平与P 的表达水平呈正相关[16]。HANITA等[17]研究指出，β-hGG、P、E2三者之间水平增加对预防先兆流产具有重要意义。本研究结果表明，联合治疗患者的β-hGG、P、E2 的水平增加，且明显高于常规剂量黄体酮治疗患者。表明低剂量黄体酮联合低分子肝素钠可有效调节先兆流产患者的性激素水平，这可能与上述两种药物在人体内具有协同增效作用有关。本研究结果表明，联合治疗的足月妊娠率为90.91%，高于常规剂量黄体酮治疗的足月妊娠率(66.67%)，而流产率为3.03%，低于对照组的20.00%，表明联合治疗可有效改善患者的妊娠结局，分析原因为：低分子肝素钠可促进胚胎供血增加和胚胎发育成熟，改善妊娠结局。从安全性方面看，联合治疗患者总不良反应发生率为6.06%，明显低于常规剂量黄体酮治疗总不良反应发生率为26.67%，表明联合治疗具有较高的安全性。但本研究仍存在不足之处，如纳入的样本量较少，且研究时间短，研究所得数据可能存在一定偏倚，因此在今后的研究中，临床可扩大样本量深入探讨，以确保结论准确性。

综上所述，低剂量黄体酮联合低分子肝素钠治疗先兆性流产效果理想，可有效提高性激素水平，改善妊娠结局，降低不良反应，可在临床推广运用。