重组人脑利钠肽治疗急性心力衰竭的效果及影响因素分析

闫晓丽，贺清，吕珊珊，郑云，冯波，魏东明

空军军医大学第一附属医院西京医院心血管外科，陕西 西安 710000

急性心力衰竭(acute heart failure，AHF)患者往往由于心输出量下降，组织灌注不足，使肾素-血管紧张素-醛固酮(RAAS)系统过度兴奋，导致患者在临床中表现为呼吸困难、晕厥、胸痛等症状，严重威胁患者预后[1]。重组人脑利钠肽(rhBNP)可通过与脑利钠肽(BNP)受体结合等作用机制，达到拮抗RAAS系统、利尿、排钠、扩张血管的效果。目前认为，与硝普钠等传统药物相比，rhBNP 起效迅速，能够快速缓解AHF 患者的临床症状，改善血流动力学和心功能，近年来在临床中的应用逐渐增多[2]。然而临床发现，部分AHF患者在使用rhBNP 后疗效不佳[3]。为了明确患者经rhBNP 治疗后的效果及影响因素，本研究对近年来我院收治的AHF患者的临床资料进行回顾性分析，以期为AHF患者治疗方案的优化提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017 年1 月至2020 年6 月空军军医大学第一附属医院收治且符合以下纳入和排除标准的240 例AHF 患者。纳入标准：经临床体征、心电图等检查确诊为AHF[4]；美国纽约心脏协会(New York Heart Association，NYHA)分级Ⅲ～Ⅳ级；临床资料完整。排除标准：收缩压＜90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；脑卒中；肝肾等脏器功能不全；血液系统疾病；心律失常、肺动脉高压；恶性肿瘤；免疫功能不全；肥厚性梗阻性心肌病；心源性休克。根据治疗方法的不同分为rhBNP组180例和硝普钠组60例。rhBNP组患者中男性103 例，女性77 例；年龄39～79 岁，平均(61.68±12.00)岁；NYHA 心功能分级Ⅲ级124 例，Ⅳ级56 例。硝普钠组患者中男性36 例，女性24 例；年龄43～78 岁，平均(62.20±10.01)岁；NYHA 心功能分级Ⅲ级43例，Ⅳ级17例。两组患者的年龄、心功能等一般资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。本研究通过本院医学伦理委员会审核。

1.2 方法 所有患者均行强心、吸氧、β阻滞剂、利尿、抗感染等常规治疗。在此基础上，硝普钠组患者使用硝普钠(悦康药业集团股份有限公司，国药准字为H20058959，50 mg)进行治疗，治疗时按初始剂量为0.2～0.3 μg/(kg·min)进行静脉泵注，随后以0.5 μg/(kg·min)递增，根据患者病情及血压变化调整剂量，最大剂量为5 μg/(kg·min)，持续2～3 d。rhBNP组患者在常规治疗的基础上使用rhBNP (成都诺迪康生物制药有限公司，国药准字为S20050033，0.5 mg)治疗，按初始剂量为1.5～2.0 μg/kg 进行静脉推注，随后以每分钟0.007 5～0.01 μg/kg进行维持性静脉滴注，持续2～3 d，治疗期间根据患者血压的变化调整剂量。

1.3 观察指标与评价方法

1.3.1 治疗效果 分析rhBNP 组和硝普钠组患者的治疗效果和用药1 h后的呼吸困难改善情况。疗效评价标准[5]：显效，NYHA 分级改善≥2 级，头晕、咯血、呼吸困难等症状消失；有效，NYHA分级改善1级，头晕、咯血、呼吸困难等症状明显改善；无效，NYHA分级无变化，或患者病情加重。呼吸困难评价中，将患者在平卧位、夜间阵发、半卧位、端坐下的呼吸困难分别记为4分、3分、2分和1分，呼吸困难改善评分=用药后1 h 呼吸困难评分-治疗前呼吸困难评分。将呼吸困难改善评分≥1分记为呼吸困难好转，0分为无变化，＜0分为呼吸困难恶化。

1.3.2 不同治疗时间的临床指标 比较rhBNP组和硝普钠组患者治疗前、治疗后3 d、7 d和1个月心功能指标、心率(HR)、24 h 尿量、BNP 和C 反应蛋白(CRP)。其中心功能指标包括左心室射血分数(LVEF)、左室舒张末期前后径(LVEDd)，使用美国GE LOGIQ 晶准E8 型彩色超声诊断仪检测。HR 使用迈瑞VS-900生命体征监测仪检测。BNP使用ELISA法进行检测，试剂盒购买自上海西唐生物科技有限公司，CRP检测使用速率散射比浊法。

1.3.3 临床特征 将rhBNP 组治疗显效和有效的患者纳入有效组，治疗无效的患者纳入无效组。比较两组患者的临床特征，包括年龄、性别、NYHA 分级、糖化血红蛋白(HbA1c)、甘油三脂(TG)、血肌酐(SCr)、收缩压、LVEF、LVEDd、BNP、CRP、rhBNP 应用时间等。其中HbA1c、TG、SCr水平为患者入院后，采集静脉血5 mL，使用瑞士罗氏Cobas c311型全自动生化分析仪测定。rhBNP 应用时间分为早期和晚期，其中早期为患者入院后立即进行rhBNP的注射；晚期为患者常规治疗后，呼吸困难等临床症状无法明显改善时，使用rhBNP进行治疗。

1.4 统计学方法 使用SPSS22.0 处理数据，计量资料符合正态分布，以均数±标准差()表示，同组治疗前后比较使用配对样本t 检验，同组不同时间比较采用单因素方差分析，不同组间的比较采用独立样本t 检验。计数资料采用χ2检验。使用受试者工作曲线(ROC)分析BNP 在rhBNP 治疗AHF 疗效中的预测价值，记录曲线下面积(AUC)和截断值，使用二元Logistic回归分析法分析rhBNP治疗AHF疗效的危险因素，以P＜0.05为差异为统计学意义。

2 结果

2.1 硝普钠组和rhBNP 组患者的治疗效果比较 治疗后，rhBNP 组显效97 例，有效48 例，无效35例，治疗有效率为80.56% (145/180)。硝普钠组显效25 例，有效15 例，无效20 例，治疗有效率为66.67%(40/60)。rhBNP 组的治疗有效率明显高于硝普钠组，差异有统计学意义(χ2=4.914，P＜0.05)。用药1 h 后呼吸困难改善评价中，rhBNP 组好转169 例(93.89%)，硝普钠组好转51 例(85.00%)，rhBNP 组用药1 h 后的呼吸困难好转率明显优于硝普钠组，差异有统计学意义(χ2=4.655，P＜0.05)。

2.2 硝普钠组和rhBNP 组患者治疗前后的临床指标比较 治疗前，两组患者的各项临床指标比较差异均无统计学意义(P＜0.05)。治疗后3 d、7 d 和1 个月，两组患者的LVEF 均呈上升趋势，LVEDd、HR、BNP、CRP 均呈下降趋势，组间比较差异均有统计学意义(P＜0.05)。治疗后3 d，两组患者的24 h 尿量明显高于治疗前，治疗后1 个月，两组患者的24 h 尿量明显低于治疗前，差异均有统计学意义(P＜0.05)。rhBNP 组患者治疗后3 d 和1 个月的24 h 尿量明显高于硝普钠组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，但两组患者治疗后7 d 的24 h 尿量比较差异无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

2.3 有效组和无效组患者的临床特征比较 将疗效评价中显效和有效的145 例纳入有效组，无效的35例纳入无效组。结果发现，有效组和无效组患者的年龄、性别、NYHA 分级、HbA1c、TG、SCr、收缩压、LVEF、LVEDd 和CRP 水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；但在BNP 水平和rhBNP 应用时间方面比较差异有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表1 硝普钠组和rhBNP组患者治疗前后的临床指标比较()

表1 硝普钠组和rhBNP组患者治疗前后的临床指标比较()

表2 有效组和无效组患者的临床特征比较[，例(%)]

表2 有效组和无效组患者的临床特征比较[，例(%)]

临床特征年龄(岁)性别分类χ2/t值0.726 1.328 P值0.469 0.249 NYHA分级男女Ⅲ级2.797 0.094Ⅳ级HbA1c(%)TG(mmol/L)SCr(μmol/L)收缩压(mmHg)LVEF(%)LVEDd(mm)BNP(ng/L)CRP(mg/L)rhBNP应用时间早期晚期有效组(n=145)61.36±11.96 86(59.31)59(40.69)104(71.72)41(28.28)6.39±1.21 1.57±0.37 78.30±19.16 130.28±14.32 48.35±5.43 57.09±6.55 1 039.01±239.60 17.38±3.44 115(79.31)30(20.69)无效组(n=35)63.00±12.24 17(48.57)18(51.43)20(57.14)15(42.86)7.12±1.34 1.86±0.51 82.15±19.97 131.57±15.59 47.12±5.19 58.89±6.84 1 712.78±408.97 18.09±4.11 16(45.71)19(54.29)1.432 1.281 1.057 0.872-0.983 1.392 9.006 1.239 16.063 0.106 0.214 0.292 0.366 0.308 0.132 0.000 0.116＜0.05

2.4 BNP 在rhBNP 治疗AHF 疗效中的预测价值 ROC 曲线分析 显 示，AUC 为0.887，截断值为1 514.395 ng/L，灵敏度为71.40%，特异度为92.41%，见图1。

2.5 影响rhBNP 治疗AHF 疗效的危险因素 将BNP和rhBNP应用时间纳入影响rhBNP治疗AHF疗效的二元Logistic 回归分析中。BNP 以1 514.395 ng/L 为临界值，赋值方法如下：BNP，＜1 514.395 ng/L=0，≥1 514.395 ng/L=1)，rhBNP 应用时间(早期=0，晚期=1)。结果表明，BNP≥1 514.395 ng/L 和rhBNP 晚期应用均为影响rhBNP治疗AHF疗效的独立危险因素(P＜0.05)，见表3。

图1 BNP在rhBNP治疗AHF疗效中的预测价值

3 讨论

硝普钠等传统药物治疗AHF 可有效缓解临床症状，改善患者的血流动力学和液体潴留情况，然而该类药物在抑制RAAS 系统兴奋性等方面的效果不佳，使疗效有限[6]。研究发现，随着AHF患者病情的进展，经由心室肌细胞分泌的BNP水平增加，在“心脏自救”中起到重要作用，但其水平明显不足以达到良好的扩张血管和排钠效果[7]。rhBNP的氨基酸排列、活性、作用机理等与BNP 相似，能够通过作用于血管平滑肌，促使血管扩张，达到降低肺循环压力、改善血流动力学的效果。此外，rhBNP还可增强肾小球滤过功能，促进钠的排泄，使AHF患者的心脏负荷明显降低[8]。

本研究发现，rhBNP 组患者的治疗有效率和用药1 h 后的呼吸困难好转率均明显优于硝普钠组，提示rhBNP 在AHF 的治疗中可能具有更为明显的优势。本研究发现，与硝普纳组相比，rhBNP组患者治疗后不同时间的心功能、HR、BNP和CRP等临床指标的改善效果更为明显。这可能是由于硝普钠虽然具有良好的血管扩张效果，有助于减轻患者的心脏负荷，但是在血流动力学、呼吸困难、心肌重构等方面的疗效有限。rhBNP 除了具有良好的扩张血管、抑制RAAS 系统兴奋性、利尿等效果外，还有助于抑制心肌纤维化，延缓心室重构，促进患者心功能改善，进而使在对AHF 的治疗中效果优于硝普钠[9]。研究发现，rhBNP对AHF 的治疗有效率达84.2%，与常规治疗相比，rhBNP在改善患者的临床症状和心功能方面的效果更佳，这与本研究结果相似[10]。有研究发现，rhBNP能够有效降低肺毛细血管楔压，且在呼吸困难等临床症状缓解中的效果明显优于硝酸甘油[11]。也有报道认为，与常规治疗相比，rhBNP在改善LVEF、LVEDd中的效果明显更优[12]。但是据报道，与常规治疗相比，rhBNP在降低患者全因死亡率和不良事件发生率方面并无明显优势[13]。关于rhBNP 在AHF 治疗中的应用效果仍需扩大样本，开展深入研究。

本研究发现，19.44%的AHF患者经rhBNP治疗无效，治疗前BNP 水平、rhBNP 应用时机均为影响rhBNP 治疗AHF 疗效的危险因素。其中，BNP 与AHF 患者的心功能NYHA分级具有明显相关性，且随着BNP水平的增加，AHF 患者病情逐渐加重，发生不良预后的风险明显上升[14]。有研究发现，对于高水平BNP患者，rhBNP治疗后，24 h利尿效果明显低于低水平BNP患者[15]。本研究发现，BNP在rhBNP治疗AHF效果中的预测价值分析中，AUC 为0.887，灵敏度为71.40%，特异度为92.41%，提示高水平BNP患者经rhBNP治疗后的无效率明显更高，rhBNP更适合于低BNP水平的患者，对于BNP 水平较高的AHF 患者，应更换或联合其他药物，以提高对AHF患者的疗效。通过早期应用rhBNP能够尽快打开心肌细胞膜K+通道，提高心输出量，缓解患者临床症状，减少对心肌的进一步损害，使患者心功能改善更为明显，进而有助于对AHF患者疗效的提高[16]。也有研究发现，与晚期应用rhBNP相比，早期应用rhBNP能够明显改善AHF患者的远期预后，减少住院时间和住院费用，降低远期病死率[16]。

然而，本研究仍有一定的局限性，包括样本量较少，未能全面的分析影响rhBNP对AHF治疗效果的危险因素；缺乏对患者出院后的随访，未对rhBNP 对AHF患者的长期疗效及影响因素进行分析等。

综上所述，rhBNP治疗AHF能够有效改善患者的心功能、血流动力学等临床指标，疗效确切。rhBNP应用时机和患者治疗前BNP 水平均对rhBNP 治疗AHF的效果具有明显影响。