5-氟尿嘧啶联合顺铂、长春新碱治疗妊娠滋养细胞肿瘤的疗效分析

徐 臻，王 璐，杨琳俐，王武亮，陈志龙，王 倩

(郑州大学第二附属医院妇产科，郑州 450014)

妊娠滋养细胞肿瘤(gestational trophoblastic neoplasia，GTN)对化疗高度敏感，国际妇产科联盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)肿瘤委员会在2000年根据预后因素评分[1]将GTN分为低危GTN(FIGO危险评分0～6)、高危GTN(FIGO危险评分≥7)。虽然GTN是一个可治愈的疾病，但是寻求最高的治愈率及最低的副反应仍是临床工作者的目标之一。FAV方案[5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil，5-FU)+更生霉素(Actinomycin,ACT)+长春新碱(Vincristine,VCR)]是我国治疗高危型GTN的经典方案之一，然而其副反应相对较重，且随着更生霉素的持续缺货，各医疗单位纷纷采用其他替代方案。本研究通过回顾分析采用FPV方案[5-FU持续泵入联合顺铂(DDP)、VCR]和FAV方案治疗GTN患者的临床资料，比较两种方案的疗效及毒副反应。

1 材料与方法

1.1 临床资料 回顾分析2013年10月至2018年10月于郑州大学第二附属医院接受FPV或FAV化疗方案的GTN患者的所有临床资料。纳入标准:(1)低危型GTN患者中的高评分(5～6分)、病理类型为绒癌(Choriocarcinoma，CC)或β-HCG≥105 U/L的患者；(2)高危型GTN患者；(3)临床病理资料完整。截止随访日期为2019年8月。治疗开始前，对患者进行详细的病史采集、体格检查、盆腔超声、全血细胞计数、肝肾功能检测、血清β-HCG、胸部X线诊断及肺CT检查。若胸部X片或胸部CT阳性者，或出现可疑的颅脑转移相关症状或体征时，进行脑和肝的CT或磁共振检查。治疗前血β-HCG水平指的是化疗当天或前1天的数值。完成治疗前评估后，患者签署化疗前知情同意书。

1.2 治疗方法 FPV方案:VCR 1～2mg，使用5-FU和DDP前12h静脉注射；5-FU 23～25mg/(kg·d)于d2～d9持续静脉泵入；DDP 20mg/(kg·d)于d2～d9静脉注射。FAV方案:VCR 1～2mg，使用5-FU和ACT前12h静脉注射；5-FU 23～25mg/(kg·d)于d2～d6持续静脉泵入；ACT 4～6μg/kg于d2～d6静脉注射。5-FU使用微量化疗泵持续泵入(流速:5ml/h)。化疗间隔(上一疗程化疗结束至下一疗程化疗开始)3周。血清β-HCG降至正常后，低危患者继续巩固1～2个疗程，高危患者继续巩固2～3个疗程。

副反应的处理:每次化疗前及化疗过程中均给予止吐、护胃、保肝及保护口腔黏膜药物。化疗期间，中性粒细胞绝对值<1.0×109/L，则应用粒细胞集落刺激因子，其他副反应对症处理。患者进行下一疗程化疗的条件:中性粒细胞绝对值≥2.0×109/L、血小板≥75.0×109/L、血红蛋白≥80g/L、肝肾功能正常。化疗副反应恢复后，继续按时给予全剂量化疗，如化疗副反应不能及时恢复，则改用其他化疗方案。

1.3 疗效和安全性 采用血清β-HCG测定作为疗效观察指标。每周测定1次血清β-HCG水平，连续4周阴性，则定义为血清学完全缓解(serologic complete remission，SCR)。经连续2个疗程的治疗后，血清β-HCG水平下降未达1个对数则认为此方案耐药(no response，NR)。SCR的患者在停止化疗1月后，再次出现血β-HCG水平高于正常且排除再次妊娠者，定义为复发。低危患者停止化疗的指征为:血清β-HCG正常后至少巩固化疗1疗程，对于血清β-HCG下降缓慢、病变范围广泛或高危患者，血清β-HCG正常后可给予巩固化疗2～3疗程。化疗期间需定期检测外周血象以了解骨髓抑制情况，每疗程前后均需测定肝肾功能，以观察化疗药物对肝肾功能的影响。对所有患者均记录包括血液毒性反应及非血液毒性反应的发生情况，对化疗药物治疗的毒性反应评定和分级采用美国国立癌症研究所-不良事件通用术语标准(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events，NCI-CTCAE)进行分级和评估[2]。

1.4 随访 化疗结束后，定期监测患者血清β-HCG水平，第1个月内每周监测1次，之后每月监测1次直至1年，第2年每6个月～1年监测1次至终生。一般于化疗停止≥6个月后方可备孕。通过门诊或电话随访的方式，了解患者化疗后月经情况和生育情况，随访截止时间为2019年8月，无失访患者。随访内容:血清β-HCG、B超检查、胸部X片或胸部CT。患者在完成化疗半年后，在每次随访中均接受问卷调查或电话咨询，其内容包括目前的月经周期、经期、经量以评价卵巢功能及化疗后生育情况及生育结局。

1.5 统计学处理 采用SPSS22.0软件，非正态分布资料采用M(最小值～最大值)表示，其余资料采用例数及百分比的形式表示。计数资料的组间差异采用两独立样本t检验，计量资料的组间差异采用卡方检验或Fisher确切概率法。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般情况 82例GTN患者的中位随访时间是37个月(8～70个月)。FPV组40例患者中侵蚀性葡萄胎(invasive mole，IM)患者36例，绒毛膜癌(choriocarcinoma，CC)患者4例，其中4例入院前有单药化疗失败史。FAV组42例患者中IM患者38例，CC患者4例，两组的临床特征差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 82例GTN患者的临床特征[n(%)]

2.2 疗效 FPV组:40例患者共接受了184疗程化疗。FAV组:42例患者共接受190疗程化疗。FPV组2例高危型IM患者治疗失败:1例为2程FPV方案后血清β-HCG下降不理想，更改为EMA-CO方案2疗程后，β-HCG降至正常；1例为3疗程FPV方案后血清β-HCG水平未降至正常且复升，化疗间歇期子宫穿孔出血行子宫全切术，后更改为EMA-CO方案1疗程后，β-HCG降至正常。FAV组2例治疗失败:1例CC患者5疗程FAV方案后血清β-HCG降至正常，1月内再次出现β-HCG轻度升高，给予2疗程FAEV(VCR+5-FU+ACT+依托泊苷)后β-HCG下降但尚未降至正常，患者拒绝继续化疗，随访9个月后死亡；1例IM患者3疗程FAV方案后血清β-HCG水平出现拖尾现象，给予1疗程依托泊苷+更生霉素后β-HCG降至正常，后给予重复方案巩固1疗程。两组的治疗情况比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.3 安全性及耐药性 FPV组的1～2级腹泻、3级口腔溃疡的发生率低于FAV组，1～2级恶心呕吐、肝损害、口腔溃疡、3级中性粒细胞减少的发生率高于FAV组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组的4级副反应发生情况差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表2 FPV组和FAV组治疗情况比较

表3 两组患者的副反应[n(%)]

3 讨 论

GTN因其对化疗的高度敏感及理想的肿瘤标记物，成为迄今预后最好的妇科恶性肿瘤之一。随着化疗手段的改进及规范化，初治GTN患者的疗效较之前进一步提高，低危GTN患者的治愈率接近100%，高危患者可达80%～90%[3-5]。对于低危GTN患者中的高评分(5～6分)、病理类型为CC以及血清高水平人绒毛膜促性腺激素(β-HCG≥105U/L)的患者可直接采用联合化疗以避免其耐药[5-6]。对于高危型GTN患者，首选EMA-CO方案或氟尿嘧啶为主的联合化疗方案作为一线化疗方案，其临床效果相似[7]。既往我们多采用氟尿嘧啶+更生霉素+长春新碱(FAV)的联合化疗方案，但因药物的可购性不稳定，影响了该方案应用的持续性，因此本研究对氟尿嘧啶为基础的联合化疗方案做了相应的调整。

3.1 FPV方案的可行性 VCR属于细胞周期M期特异性药物，可抑制细胞中微管蛋白的聚合，使细胞分裂停止于有丝分裂中期，还可干扰蛋白质代谢，抑制氨基酸在细胞膜上转运和RNA聚合酶活力，从而抑制RNA合成。VCR使大量细胞停止于分裂中期，为肿瘤细胞同步化提供了条件。DDP是细胞周期非特异性药物，主要作用为抑制DNA的复制和转录，导致DNA断裂和错码，抑制细胞有丝分裂。5-FU属于嘧啶类抗代谢药，对癌细胞DNA复制的S期敏感，它的细胞毒作用主要途径有两条:干扰DNA合成和干扰RNA功能，抗肿瘤作用主要源于前一途径，而毒副作用主要与后者有关，半衰期短(约15～20min)，需维持足够长时间稳定的药物浓度才有利于杀灭肿瘤细胞。小剂量顺铂可通过细胞膜上的蛋氨酸转运蛋白结合，组织蛋氨酸进入细胞使细胞内的5,10,-CH2F4增加，进而增加5,10,-CH2F4、5-FU代谢产物及胸腺嘧啶脱氧核苷酸三联复合物的生成，增加5-FU的抗癌作用，三者联合用药有协同作用，且不会诱导交叉耐药[5]。

3.2 FPV方案的疗效 本研究中，虽然部分患者有既往化疗失败史，但总体SCR率达95%(38/40)，与国内一些以氟尿嘧啶为基础的其他联合化疗方案的文献报道[8-10]总SCR率类似(90.24%～94.51%)。Soper等[11]报道的高危GTN患者EMA-CO方案有效率为71%～78%。本研究中FPV方案治疗高危型GTN患者、低危型GTN患者、IM患者、CC患者的有效率与FAV组相比，差异均无统计学意义(P>0.05),表明FPV方案的治疗效果和传统FAV方案疗效相当。

本研究中最常见的副反应是消化道反应和骨髓毒性。马晓琳等[8]研究中，32例GTN患者使用5-FU+KSM方案后3/4级粒细胞减少的发生率为40.63%。俞菊珍等[10]对74例恶性GTN患者使用5-FU+MTX联合方案治疗后，恶心呕吐占89.2%，粒细胞减少、血小板减少、腹泻的发生率分别为27.0%、8.1%、8.1%。本研究中FPV组的3级、4级粒细胞减少发生率为45.7%、0%，FAV组相应的发生率是27.4%、1.1%。由此得出，FPV方案的骨髓毒性较上述方案重，胃肠道毒性较上述方案轻，且大部分3～4级副反应仅是暂时的，在对症处理后，患者耐受性较好，均顺利出院。

3.3 微量泵在FPV方案中的应用 耐药或毒副反应常常是患者不能继续化疗或需更改方案化疗的重要原因。因此，减少化疗副反应是评估临床疗效的重要方面。临床上稀释配置的5-FU在72h内均具有良好的稳定性[12]，这为微量泵的持续泵入提供了理论基础。微量泵可使5-FU保持一定的血药浓度，持续杀伤不断增殖进入S期的肿瘤细胞，平稳长效地发挥抗肿瘤活性。本研究采用微量泵进行小剂量5-FU持续泵入有以下3个优点:(1)保持了稳定的血药浓度，更有利于5-FU的抗肿瘤作用；(2)虽然5-FU的给药剂量与国内一些文献[4,8,13]5-FU联合用药方案的给药剂量相当，但不良反应的发生率和严重程度均相对较低，患者表现出了更好的耐受性；(3)该化疗泵是一种可调式随身输注装置，不影响患者正常活动，与传统的限速静滴的方式相比，患者更乐于接受。余瑛等[14]对实验组35例恶性滋养细胞肿瘤患者行持续192h滴注5-FU方案治疗，对照组32例患者常规滴注5-FU，结果发现实验组的疗效更好，胃肠道反应、腹泻、口腔炎的发生率均较对照组低。本研究中无严重恶心呕吐的发生，进一步表明了采用长时间、低浓度持续静滴给药，可显著提高5-FU这种血浆半衰期短，具有显著时间依赖性的药物的抗肿瘤特性，疗效相同的同时，降低了药物不良反应的发生率。

3.4 FPV方案的不足及可改进之处 5-FU具有治疗窗窄、个体差异大的原因，基于体重(Kilogram,kg)给药或体表面积(body surface area，BSA)往往不能使患者获得最佳疗效[15]。Kaldate等[16]在一项结肠癌的研究中发现，只有20%～30%的患者5-FU血药浓度在靶向范围内，40%～60%的患者治疗浓度偏低，约10%的患者治疗浓度偏高，且易发生不良反应。采用根据药动学(Phamacokinetics，PK)进行个体药量的调节，将参数曲线下面积(area under curve，AUC)的目标水平维持在20～30(mg·h)/L，能使患者在达到最佳治疗效果的同时收获最小的化疗副反应[17-18]。Esin等[19]研究表明，AUC>30(mg·h)/L者化疗不良反应明显增加。基于PK原理对5-FU实施治疗药物检测(therapeutic drug monitoring，TDM)进行剂量调节能使化疗患者在疗效及安全性方面获益，可使患者整体存活期明显延长，3/4级不良反应得到显著改善[20-21]。结合本研究，如以后将血药浓度的监测纳入观察项目，或基于AUC的给药方式，进一步优化5-FU的给药剂量，可能会有更加理想的化疗效果。 综上所述，FPV方案的临床缓解率高，联合微量泵可进一步降低副反应发生率，患者有更高的耐受性，大多数毒性反应为暂时性。该方案对于低危GTN中高评分(5～6分)、病理类型为CC、高HCG水平的患者(≥105U/L)者以及大部分高危GTN患者具有较好的临床疗效。但由于本研究是回顾性分析且样本量较小，此化疗方案的安全性及有效性仍需进一步探究。此外，临床上最常见的给药方式还是基于体重或体表面积给药，但是基于PK给药使药物浓度位于靶向治疗浓度内，可能是临床医师的更好选择。以后有待开展更多的临床研究，使5-FU在妊娠滋养细胞肿瘤患者中找到最适合的AUC靶向浓度，在最佳疗效和最小副作用中达到平衡。