表皮生长因子受体抑制剂诱发的皮肤黏膜反应4例临床分析及文献回顾

阚思玥，吴琼，杨连娟，蔡晴

（1.上海市皮肤病医院，上海200050；2.上海交通大学医学院附属仁济医院，上海200240）

由于表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor，EGFR）信号参与肿瘤的发生和发展[1]，表皮生长因子受体抑制剂（Epidermal growth factor receptor inhibitors，EGFRIs）已被用于各种恶性肿瘤，包括晚期肺癌、头颈部癌、结肠癌和胰腺癌[2]。EGFRIs有2类：大分子单克隆抗体（西妥昔单抗和帕尼单抗等）与EGFR的细胞外酪氨酸激酶结构域结合，小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂（吉非替尼、厄洛替尼和索拉菲尼等）的靶点是细胞内结构域[3]。皮肤是一个高度表达EGFR的器官，在使用EGFRIs的患者中皮肤毒性发生率高达75%～80%[4]。目前关于EGFRIs相关的皮肤黏膜反应在白种人中的研究较多，但针对亚洲人群的研究较少[5]。为进一步了解亚洲人群经EGFRIs治疗后发生皮肤黏膜不良反应的临床特点，本文对4例笔者经治的患者及既往国内外文献报道的156例亚洲患者进行分析讨论。

1 资料与方法

报告近期诊治的4例EGFRIs诱发的皮肤黏膜不良反应并回顾性分析亚洲国内外文献报道的EGFRIs诱发皮肤黏膜不良反应病例资料。以“表皮生长因子受体抑制剂”、“不良反应”、“epidermal growth factor receptor inhibitors”、“skin and mucosal adverse reactions”等关键词检索CNKI、万方数据库及Pubmed等数据库2000年1月—2019年9月已报道的EGFRIs诱发皮肤黏膜不良反应病例[5-7]，取其中诊断确切且临床资料齐全者，提取其年龄、病史、不良反应类型、严重程度分级、治疗及转归等病例资料进行分析。皮肤不良反应严重程度分级参考美国国家癌症研究所不良反应评定标准4.0版（NCI-CTCAE4.0）[8]。

1.1 一般资料 共纳入160例，男92例，女68例；其中本报道4例（男3例，女1例），文献病例156例（男89例，女67例）；年龄36～78岁。原发疾病分别为非小细胞肺癌90例，结直肠癌30例，口咽癌27例，肾癌7例，胰腺癌5例，胃癌1例。服用厄洛替尼53例，西妥昔单抗44例，吉非替尼35例，其他EGFRIs药物28例。依据该类药物分类，大分子单克隆抗体45例，小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂115例。

1.2 方法 痤疮样皮疹1～2级者外用抗生素及糖皮质激素，1～2级局部治疗无效者及≥3级者予米诺环素或低剂量维A酸系统治疗，系统治疗无改善且症状严重者可调整EGFRIs剂量或中断治疗。其他不良反应一般予对症处理，如皮肤干燥外用保湿剂，红斑脱屑予口服抗组胺药及外用糖皮质激素，甲沟炎及黏膜炎局部或系统予抗生素。

2 结果

2.1 病例报道 例1患者男，46岁，因面部丘疹、脓疱1周余就诊。患者1周前面部出现炎性丘疹、脓疱，逐渐增多，自觉痒痛。患者为胃恶性肿瘤术后，参加HLX07（重组抗EGFR人源化单克隆抗体）联合化疗的临床试验，已用药2次。皮肤科情况：头面、耳及颈部散在红斑、炎性丘疹、脓疱，局部破溃、黄痂，见图1A。治疗给予米诺环素及抗组胺药，外用复方多粘菌素B软膏。患者2周复诊时尚未停用相关药物，原皮损好转，仍有部分新发皮损。

例2患者男，64岁，因面部丘疹、脓疱及躯干红斑2周就诊。患者2周前躯干出现片状红斑，轻痒，随后出现面部痤疮样皮疹，轻痛。患者为晚期肺癌术后，3周前第一次予埃克替尼治疗。皮肤科情况：鼻部及口周红斑、炎性丘疹及脓疱，背部见对称大面积红斑，伴有丘疹，见图1B、C。治疗给予米诺环素及抗组胺药，面部外用复方多粘菌素B软膏，躯干红斑外用糖皮质激素药膏。患者1个月复诊时尚未停用埃克替尼，躯干症状缓解，但面部仍有新发的痤疮样皮疹。

例3患者男，41岁，因头面、躯干丘疹及脓疱2周就诊。患者2周前头面部出现散在炎性丘疹，逐渐增多，胸前及背后出现类似皮疹。患者因患晚期结直肠癌，1个月前开始使用西妥昔单抗治疗。皮肤科情况：头面、耳、颈部及躯干散在淡红斑、炎性丘疹、脓疱、破溃及结痂，见图1D、E。治疗给予米诺环素及抗组胺药，外用夫西地酸乳膏及尤卓尔。患者复诊时皮损较前明显好转。

例4患者女，73岁，因头面、躯干及四肢红斑、丘疹伴瘙痒1个月就诊。患者1个月前双下肢出现红斑、脱屑伴痒，皮疹逐渐蔓延至双上肢、躯干及头面部，1周前皮疹加重，甲周出现红肿伴痛。患者因右肺肠型腺癌ⅣA期（cT2aN2M1a），3个月前开始服用吉非替尼靶向治疗。皮肤科情况：头面、颈部及躯干泛发性红斑，散在炎性丘疹、脓疱，头面及颈部可见较多渗液结痂，指趾末端甲周红肿、破溃，见图1F～H。治疗给予米诺环素及抗组胺药，外用新适确得及百多邦。患者复诊时皮疹较前缓解。

图1 恶性肿瘤患者予EGFRIs治疗后诱发的皮损

2.2 不良反应 160例患者中，出现痤疮样皮疹124例次（77.5%），皮肤干燥85例次（53.1%），红斑脱屑38例次（23.8%），甲沟炎及甲周化脓性肉芽肿34例次（21.3%），毛发改变27例次（16.9%），口腔黏膜炎13例次（8.1%），见表1。服用大分子单克隆抗体的患者出现痤疮样皮疹和皮肤干燥较服用小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂多，出现红斑脱屑、甲沟炎及黏膜炎较EGFR酪氨酸激酶抑制剂少，差异无统计学意义（P>0.05）。痤疮样皮疹、皮肤干燥、红斑脱屑及黏膜炎等不良反应出现在患者用药早期，毛发改变、甲沟炎及甲周化脓性肉芽肿多出现在患者用药2～3个月后。皮疹严重程度分级1～2级106例，≥3级54例。

表1 EGFRIs诱发的皮肤黏膜不良反应类型 例（%）

2.3 疗效与转归 本研究160例患者中，大部分患者经适当对症处理后症状缓解，6例患者通过减少EGFRIs药物剂量以及9例患者中断治疗后不良反应得到控制。

3 讨论

EGFR是一种跨膜酪氨酸激酶受体，其过表达导致基因扩增和突变，导致细胞增殖、存活及侵袭转移，诱导新生血管生成[3]。EGFRIs被批准用于治疗许多晚期上皮癌（非小细胞肺癌、结直肠癌、头颈部鳞状细胞癌）的靶向化疗药物[3，9]。EGFRIs作用于肿瘤细胞中异常活跃或过表达的EGFR，通过抑制肿瘤细胞的转移、生长、增殖、分化和血管生长而导致细胞凋亡[10]。与传统的细胞毒性化疗相比，EGFRIs有良好的安全性。

本研究中，痤疮样皮疹是160例患者中最常见的皮肤不良反应（77.5%），与之前的研究一致：在EGFRIs治疗早期约60%～80%的患者发生痤疮样皮疹[11]。皮肤干燥是常见的皮肤不良反应（53.1%），以往报道，EGFRIs引起的皮肤干燥发生率4%～100%[5]。皮肤干燥发生率的广泛差异可能由于研究中皮肤干燥的定义、气候及药物种类的差异所致。与之前的研究类似，笔者发现大分子单克隆抗体比小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂更易引起皮肤干燥[12]。甲沟炎及化脓性肉芽肿，红斑脱屑，黏膜炎，毛发改变等为少见的不良反应[13]。这些不良反应会影响患者的生活质量和心理健康，从而导致较差的依从性和治疗结果，在严重的情况下可能需要减少剂量，甚至暂时或永久中断治疗[14-15]。

EGFRIs不良反应的发病机制尚不完全清楚。EGFR在皮肤和附属器结构（基底和基底上角质形成细胞、毛囊外根鞘和皮脂腺上皮）中高度表达[13]，EGFRIs中断正常EGFR功能（包括维持皮肤完整性和控制炎性反应）是主要致病因素[5]。对于痤疮样皮疹，由于不确定的发病机制和继发感染，皮质类固醇、抗生素、维A酸类和免疫调节剂已经被经验性用于治疗不同级别的痤疮样皮疹[5]。此外，一些新型的治疗方法如外用EGF乳膏、中草药及脉冲激光等亦可缓解痤疮样不良反应[16-18]。有研究发现预防性使用四环素类抗生素治疗痤疮样皮疹并不能降低其发生率，但是能够降低其严重程度，改善患者的依从性[19]。对于甲沟炎和化脓性肉芽肿，可外用抗生素、糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂及系统口服抗生素减轻甲周炎性反应[20]。化脓性肉芽肿可予电烧灼、硝酸银等对症处理[21]，美国一项研究发现外用倍他洛尔对EGFRIs诱发的化脓性肉芽肿有较好的治疗效果且无明显痛苦[22]。其他红斑脱屑、黏膜炎、毛发改变等不良反应通常不需要特殊干预，对症处理即可。

接受EGFRIs治疗的患者如果出现皮疹，除了考虑药物的不良反应以外，仍需要排除肿瘤本身引起的皮肤转移癌。本研究中，痤疮样皮疹和皮肤干燥是常见的EGFRIs相关不良反应，大多数反应较轻。大部分患者经对症处理后，不良反应可缓解或消退。在患者接受EGFRIs治疗时，医师可对患者进行相关不良反应宣教，以减轻心理负担；同时可预防性使用润肤剂及抗生素等降低不良反应的严重程度，从而提高肿瘤靶向治疗的依从性。